基因毒性雜質研究平台

• 關於基因毒性雜質
  關於雜質，異於活性成分的物質我們將其統稱為雜質，這些成分通常是無效的、與活性成分使用目的無關或者是有其他毒副作用的物質。而藥物的質量研究過程就是通過目前人類所掌握的分析手段，對異於活性成分的物質進行定性和定量研究，並基於ICH、藥典等相關指導原則，通過結合文獻數據等手段對這些雜質進行安全限度的製定和評估。藥物研發中的雜質可分為有機雜質（與工藝和藥物結構有關的）、無機雜質和殘留溶劑等。
  雜質的存在通常會帶來潛在的安全性風險，對患者來說有害而無益，其中高毒高活性雜質、基因毒性（致突變、致癌性等）雜質更是藥物研發過程中的控製重點，其研究思路通常為雜質的定性、雜質的製備、結構確證與表征、限度製定、控製方式製定、高靈敏度的分析方法開發與驗證等。

hjc黄金城基因毒性雜質研究平台

• hjc黄金城分析測試中心雜質評估團隊，建設基因毒性雜質研究平台，可支持毒性試驗研究、Ames試驗（亦稱細菌回複突變試驗）等；引入了專業結構評估軟件 Case Ultra，包含基於專家知識規則預測軟件GT_EXPERT（1.9.0.2.17309.500）和基於統計學模型預測軟件GTI_BMUT（1.9.0.2.13760.500），兩個模型組合可以完整滿足ICH M7要求。
  現雜質評估團隊已成功完成了50⁺個品種的基因毒性雜質研究，累計開發方法300⁺個，成功幫助上百家醫藥企業解決產品中基因毒性雜質、元素雜質、溶劑殘留、生物藥工藝殘留研究的問題，助力藥品研發注冊。
  
• hjc黄金城基因毒性雜質研究平台服務內容
  基於hjc黄金城分析測試中心現有平台方法的樣品檢測項目專屬基因毒性雜質方法開發及測試滿足不同監管要求的方法驗證
  了解更多：hjc黄金城分析測試中心服務平台
• hjc黄金城基因毒性雜質研究平台設備技術
  分析測試中心配備了國內先進的儀器設備，包括 Bruker 400M HMR、Agilent 5977A GC-MS、Agilent 7000D GC-MS/MS、Agilent/SHIMADZU/Thermo Fisher LC-MS、Agilent 6470 LC-MS/MS、Thermo Fisher Q Exactive Plus HRMS 等。
  
• 基因毒性雜質研究具體研究工作
  根據客戶提供的工藝路線和物料清單，可進行潛在雜質譜梳理，包括起始物料或試劑，生產過程中的中間體、副產物、可能的降解雜質及物料試劑殘留，貯藏過程中的降解雜質等；開展毒理數據查詢、基因毒性雜質限度計算及控製策略製定、風險評估報告撰寫等研究服務，形成支持申報的一站式解決方案。
  （1）篩查出確定的基因毒性雜質
  （2）開發基因毒性雜質的分析方法（GC-MS/MS或者LC-MS/MS）
  （3）基因毒性雜質分析方法驗證（驗證內容包括專屬性，準確度，線性，溶液穩定性）
  （4）多批次樣品中基因毒性雜質數據收集

案例分享：原料藥基因毒性雜質研究

• 項目概況：某原料藥在合成製備工藝中，根據評估分析可能因試劑和工藝過程引入苯、烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷。根據ICH Q3C殘留溶劑部分，苯歸屬於1類溶劑，屬高毒高活性雜質，期限度為2ppm；烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷，根據結構判斷其屬於鹵代烷烴類化合物，含有鹵代烷烴警示結構。使用Case Ultra基於統計學的和基於專家規則的模型評估，軟件模擬結果烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷雜質分類為1類，烯丙基溴雜質分類為2類。
  
  
  
  策略製定：查閱相關文獻並結合原料藥的最大使用劑量，從嚴控製雜質限度，最終確定苯的限度2ppm、烯丙基溴38ppm、烯丙基氯35ppm、1-溴-3-氯丙烷30ppm。
  研究成果：采用GC-MS定量檢測，在Scan模式下確定各組分化合物的定性離子和定量離子。70eV條件，Scan模式下總離子流質譜信息如下：
  
  
  
  
  在排除各組分化合物互相幹擾的離子情況下，確定各組分的定性和定量離子：苯的定性離子m/z 51和m/z 77，定量離子m/z 78烯丙基溴m/z 81和m/z 122，定量離子m/z 120烯丙基氯m/z 75和m/z 78，定量離子m/z 76溴-3-氯丙烷m/z 79和m/z 156，定量離子m/z 158
  
  
  
  
  定量模式SIM模式下，各組分化合物滿足ppb級別極低的靈敏度要求。

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