幹貨集錦！核酸藥物藥學研究實操技巧與案例【CBA核酸論壇係列報道-2】

29日上午，2024首屆美國華人生物醫藥科技協會CBA-China中國年會主題二“核酸藥物的工藝開發”現場邀請到了多位行業大咖到場，圍繞核酸藥物的研發、工藝、生產等方麵展開分享及解讀，討論如何加強核酸藥物的產業化推進，以期提高安全性、有效性、可及性，推動核酸藥物的可持續發展和更廣泛的應用。

策劃人致辭
CBA-China年會核酸論壇

“聚焦質量，突破壁壘”

論壇開始，策劃人hjc黄金城藥學研究事業部副總裁李文捷博士代表hjc黄金城對各位嘉賓的到來表示了熱烈的歡迎。

李文捷博士表示：作為精準醫療的有效手段之一，核酸藥物極大拓寬了創新藥物的可選擇靶點範圍，使得過去不可成藥的靶點變為可能。近年來，隨著化學修飾，核酸遞送及生產技術的不斷成熟，RNA藥物發展顯著提速，全球範圍內核酸藥物和疫苗創新與產業化取得了長足發展。本次論壇聚焦於核酸藥物研發、生產、質控的關鍵核心問題，如核酸藥物的工藝壁壘、作用機製、遞送問題等，共同交流全球研發進展，共同探索創新解決方案，進一步提升核酸藥物的研發效能；以期共同推進核酸藥物的創新發展！

專家演講
核酸藥物的工藝開發

“核酸藥物的潛力”

佑嘉生物聯合創始人/CTO趙成江博士帶來了“小核酸藥物開發挑戰與機遇”。小核酸藥物的發展並非一帆風順，也曾因穩定性、安全性等問題一度被各大藥廠停止開發。近年來隨著相關技術的突破和相關藥物的成功獲批上市逐漸引起關注，行業發展開始加速。不同於小分子與抗體藥物受靶點成藥性限製，核酸藥物可以選擇性地對不可成藥的人類和病毒基因組進行藥物治療，以抑製基因表達、改變mRNA剪接、靶向參與轉錄和表觀遺傳調控的非編碼 RNA、上調目標基因以及編輯基因組等，有望成為繼小分子化藥以及抗體藥物後的第三大類藥物。

“脂質類納米粒(LNPs)的應用前景”

hjc黄金城新藥注冊部總監/製劑部高級主任王丹博士深度闡述了“小核酸遞送係統的研究思路”。小核酸藥物從基礎研究到成藥有著漫長的過程，在這個過程中也逐漸形成了其特異的一些優勢。但仍然會麵對多種研發挑戰。對此，王丹博士分享了核酸藥物的給藥策略和小核酸藥物的遞送係統。通過化學修飾、生物偶聯技術和納米載體技術及其他載藥等方式來改善核酸藥物的穩定性和免疫原性外等，獲得高效安全的體內遞送係統，提升核酸藥物體內外穩定性和特定組織、細胞內的翻譯效率等。在目前比較主流的核酸療法遞送技術中，王丹博士詳細解析了脂質類納米粒(LNPs) 。從LNPs的處方組成、LNPs的製備方式、LNPs的製備工藝、LNPs的表征等方麵全麵介紹LNPs技術在核酸藥物中的應用，對核酸藥物的安全遞送及細胞內的快速釋放和高效表達起到了舉足輕重的作用。LNPs在醫學和生物技術領域具有廣闊的應用前景，有望在未來為人類的健康和福祉做出更多貢獻。

“強強聯合，挑戰實體瘤”

健新原力RNA卓越中心負責人方子輝博士帶來前沿分享“RNA技術與先進療法的跨界融合”。隨著全球第一款CRISPR/Cas9產品和第一款TIL產品上市，加上全球首款自複製RNA新冠疫苗獲批上市，標誌著先進療法已進入了高速發展階段。方博士通過介紹CAR-T療法和mRNA癌症疫苗強強聯合挑戰實體瘤，來探索mRNA腫瘤治療的跨界融合是否能破繭成蝶？同時介紹了健新原力的電轉工藝平台。電轉擁有獨特的優勢，細胞膜可直接被合適的刺激滲透形成瞬時的電穿孔，這有利DNA/RNA或蛋白質等物種在短時間內大量進入細胞從而完成載體遞送。電轉染因兼具高效性和安全性在非病毒載體轉染中極具前景，是應用最為廣泛的技術之一。

“HPV相關腫瘤mRNA治療性疫苗”

仁景生物VP張衛國博士講述了“HPV相關腫瘤和疾病治療性RNA疫苗進展”。張博士介紹了HPV相關腫瘤和HPV治療性疫苗的研發策略。然後分享了仁景生物的最新研發成果，其研發的HPV相關腫瘤和癌前病變mRNA治療性疫苗RG002近日進入臨床開發。通過多抗原聯合和整合抗原呈遞的促進元件等設計方案，可誘導強大的細胞免疫和抗體依賴細胞介導的細胞毒性等多種免疫應答及其協同效應，既實現了優異的免疫學和抗腫瘤效果，又大幅拓展了潛在的適應症人群。

“如何解決核酸藥物雜質研究難題”

hjc黄金城工藝分析部主任，分析測試中心主任/負責人杜建博士解讀了“小核酸藥物開發過程中質量學研究注意事項”，分享了在小核酸藥物研究中對質量與雜質限度的製定思路與參考標準，並從分析的視角，配合案例，講解了在實際研究中針對開發難點如何“見招拆招”。

自2016年起，每年至少有一款核酸藥物獲批上市，其研究和應用日漸成熟。但直至目前，尚未推出針對小核酸藥物質量研究的專項法規。在研究中，除參考小分子化藥的研究思路開展常規項目研究外，還應根據合成核酸的製備工藝，結構和理化特性等增加一些特定的考察項目，並隨著藥物研發的進程，分析技術的發展，產品質量數據的積累，以及生產工藝的方法和成熟，對質量標準進行相應修訂。

小核酸藥物分析中還有一項重點——雜質分析方法的開發。大部分新雜質或未知雜質來源於合成，化學結構與性質很可能與目標化合物相似，容易造成分離的困難，針對如雜質的生成和分類、保留弱、不出峰、峰形差等問題，分享了相應的解決方案。最後，杜博士介紹了hjc黄金城單體合成砌塊庫，可以快速完成各類修飾單體的合成。hjc黄金城擁有專業的小核酸藥物的研發團隊可以提供高效快捷地研發服務；已有多個siRNA藥物FTE項目完成和進行中。

核酸藥物CMC研究

在寡核苷酸藥物開發過程中，藥學方麵的挑戰主要是寡核苷酸大規模生產能力和分析與質控能力要求高，大規模生產對單體原料、設備、合成工藝及純化方麵都有很高要求。製劑方麵的挑戰在於製備LNP（GalNac技術的小核酸除外）的難度高；分析方麵挑戰在於寡核苷酸的有關物質與活性成分本身的結構相似性大，質量研究與控製需要多原理不同手段的分析方法進行，除了一般注射劑研究外還要進行LNP的包封率測定等。hjc黄金城在siRNA等寡核苷酸藥物方麵的CMC服務項目已啟動。

核酸藥物藥效學評價

在寡核苷酸藥物開發過程中，藥效學方麵的挑戰包括：靶向不足導致靶部位的寡核苷酸藥物濃度低導致給藥劑量不斷增高；寡核苷酸藥物與非靶 RNA 結合引發的脫靶毒性等。hjc黄金城在核酸藥物藥效學評價方麵經驗豐富，提供不同用藥途徑的比較（如靜脈注射，瘤內局部注射）、體內藥效與靶標mRNA/蛋白質降解（PD）和寡核苷酸藥物的係統暴露量（PK）的相關性分析等等。

核酸藥物藥代動力學研究

在寡核苷酸藥物開發過程中，藥代動力學PK方麵的挑戰也是此類藥物較大的難題。未經修飾的寡核苷酸類藥物成藥性不佳、PK特性差、穩定性差、容易被核酸酶降解、分布特性差、和靶標的結合力不佳、生物分析方法開發難度大等。hjc黄金城藥代動力學團隊具備完善的寡核苷酸生物分析平台、肝髒活體穿刺、肌肉活檢和鞘內注射平台用於PK和PK/PD研究。

谘詢服務