胃腸道局部作用藥物體外生物等效性評價

服務範圍：

• 適用於體外生物等效性評價研究的藥物體外磷結合平衡研究試驗及動力學試驗體外膽汁酸鹽結合平衡試驗及動力學試驗體外鉀結合平衡研究試驗及動力學試驗體外HSA或BSA蛋白結合試驗體外胃蛋白酶結合試驗（酶活性抑製研究）體外BE方法開發及驗證體外BE統計分析及判定其他需要采取體外酶結合或蛋白結合試驗預估新藥或新化合物在胃腸道作用的研究
  

胃腸道藥物體外評價方法：

• 體外平衡結合研究
  結合平衡試驗，是固定結合時間下，藥物在不同初始目標成分濃度中的結合常數，目的是測定產品在不同被吸附物濃度下的最大結合量。平衡結合研究被認為是關鍵的體外生物等效性(BE)研究。要求在每個研究條件下，受試製劑和參比製劑應采用12個製劑單位平行開展研究。
  體外結合動力學研究
  結合動力試驗（Kinetic binding studies）是固定初始目標成分濃度，考察藥物在不同結合時間的結果。主要目的是評估結合速度以及達到結合平衡的時間，通過結合動力學試驗獲得孵育時長，用於支持結合平衡試驗孵育時長的確定。對於體外動力學結合研究，應比較不同時間的自研製劑和參比製劑的結合比率，但不受90%置信區間標準的限製。
  體外溶出對比研究
  體外溶出試驗也可用於評價膽汁酸鹽結合劑在胃腸道局部作用的速率和程度，通過對比仿製製劑（T）和參比製劑（R）在規定介質中的釋放情況，比較溶出特性的等效性。

體外結合試驗研究典型步驟：

檢測方法開發與驗證

• 檢測方法開發
• HPLC or UV or IC or MS
• 方法學驗證
• 專屬性
• 靈敏度
• 定量限
• 線性
• 重複性
• 中間精密度
• 準確度
• 耐用性（檢測方法及儀器參數）

結合平衡試驗

• 樣品狀態及預處理
• 被吸附物濃度範圍最大濃度
• 孵育時間
• 其他參數
• 標難溶液曲線
• 重複至少12組
• 空白試驗

結合動力學試驗

• 樣品狀態及預處理
• 被吸附物濃度2~3個
• 孵育時間
• pH值監測及穩態時間
• 標難溶液曲線
• 結合百分比和結合量
• 空白試驗
• 重複至少12組
• 快速上升段及平合特征
• 結合比率

數據分析與報告

• Langmuir方程計算k1、k2
• 90%置信區間
• 自由度
• T檢驗或f2相似法
• 其他

統計與偏差處理

• 研究例數與統計
• 異常原因調查
• 最終處理與判定

hjc黄金城體外BE研究優勢：

• 1. 具備該類藥物項目研究經驗
  對於在胃腸道產生局部作用且無法進行體內等效性評價的藥物，hjc黄金城也擁有相關項目品種的體外生物等效性評價經驗，如碳酸司維拉姆片、硫糖鋁口服混懸液等，且部分相關項目已推進至CDE評審階段。
• 2. 良好的法規依從性及完善的質量管理體係
  hjc黄金城重視研究項目質量的合規性、真實性和完整性，嚴格按照FDA、NMPA相關法規和指南開展研究試驗，有多次接受並通過國家藥品審評中心項目現場核查的經驗。截止目前，參與研發完成的新藥及仿製藥項目已有超過385件獲得批件。
• 3. 資深研究團隊 經驗豐富
  hjc黄金城製劑部門分析團隊擁有豐富的新藥與仿製藥方法開發、驗證及申報經驗，熟悉國內外注冊法規對於體外生物等效性研究的法規要求，部門負責人深耕藥物研究幾十年，在製劑研究及藥品注冊方麵經驗豐富，項目負責人擁有相關體外生物等效性研究的項目經驗，且有多個主要負責的新藥項目和仿製藥研究項目獲得批件。
• 4. 優質且齊全的質量分析研究設備
  hjc黄金城成立19年以來，致力於為全球企業、研究機構及科研工作者提供全方位的臨床前新藥研究服務（包括原料及製劑藥學研究、藥代動力學和安全性評價研究、IND注冊申報等）和仿製藥藥學研究服務（包括仿製藥逆向解析，處方工藝研究、質量控製研究及穩定性研究、體外生物等效性評價等）。
  配備各類優質且齊全的質量分析研究設備（如多品牌HPLC和溶出儀、UPLC、LC-MS、IC、GC、生物分析儀、疊加式恒溫培養振蕩器（可容納40個500ml固定架）等），以匹配不同研究劑型或分析檢測目所需，研究項目涉及固體、液體、注射劑、半固體、吸入製劑、脂質體等不同類型的製劑，助力客戶項目順利獲批，加速新藥研發進程和仿製藥的上市。

部分項目經驗：

• 碳酸司維拉姆片：

  品名	作用機製	服用方法	FDA指南體外BE評價方式	內容
  碳酸司維拉姆片	不會被人體吸收的交聯聚合物, 口服進入胃部後，在胃酸的作用下，生成鹽酸司維拉姆，這些胺基會在腸道內以離子交換與磷酸分子結合，形成不溶於水的磷酸司維拉姆複合物，最終通過食物殘渣和糞便排出體外。	隨餐服用	API的一致性	包括固態NMR（13C-1H偏振）、IR、拉曼、DSC、XRD、EA、碳酸鹽含量、總可滴定胺、溶脹指數和粒度分布等
  			磷酸鹽結合平衡試驗	處理：無酸處理的pH4和pH7
  				處理：經酸處理的pH4和pH7
  			磷酸鹽結合動力學試驗	處理：無酸處理的pH4和pH7 濃度：最低濃度和最高濃度
  				處理：經酸處理的pH4和pH7 濃度：最低濃度和最高濃度

  關鍵參數：酸濃度及體積、酸預處理時間、不同濃度磷酸鹽設置、pH值監測與穩態時間、孵化時間
  
• 硫糖鋁口服混懸液：

  品名	作用機製	服用方法	FDA指南體外BE評價方式
  硫糖鋁口服混懸液	胃黏膜保護劑，用於慢性胃炎及緩解胃酸過多引起的胃痛、胃灼熱感（燒心）、反酸。在酸性環境中與胃內滲出蛋白質結合成凝膠狀覆蓋於胃黏膜表麵，阻止 H 彌散。結合胃蛋白酶使其失活	餐前1小時及睡前服用	API的一致性研究
  			膽汁酸鹽結合平衡試驗
  			膽汁酸鹽結合動力學試驗
  			BSA結合試驗
  			胃蛋白酶結合試驗

  關鍵參數：酸濃度及體積、酸預處理時間、膽汁酸鹽組成及濃度設置、pH值、穩態時間、孵化時間
  
  關鍵參數(胃蛋白酶結合)：胃蛋白酶濃度，反應過程控製，酸濃度及體積，酸預處理時間，檢測方法
  

  硫糖鋁胃蛋白酶活性抑製率

實驗室儀器：

• 

  Waters-ACQUITY-H-class-QDA

  

  LC-MS(Agilent-1260-6125B)

  

  Thermo-HPLC-（CAD）

  

  Waters-HPLC

  

  IC-(Thermo-Aquion-RFIC)

  

  微量天平（精度0.001mg）

  

  SHIMADUZ-GC-2010plus

  

  自動取樣溶出儀（Agilent、sotex、Focs）

  

  島津UV-2600紫外可見分光光度儀

  

  疊加式恒溫培養振蕩器（可容納40個500ml固定架）

  

  萬通電位滴定儀

  

  呼吸模擬器

  

  透皮擴散試驗儀

  

  新一代藥用撞擊器

  

  永生-SHH-SHH-19W-SD（步入式）

  
  Agilent 2100 生物分析儀

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