【雲回顧】臨床前DMPK研究策略？馬飛博士“十問十答”

                （1）早期藥代動力學試驗可以對新藥研發項目進行低成本、短時間的風險收益評估；

                （2）指導先導化合物的優化及臨床候選化合物的選擇；

                （3）模擬預測人體的PK。

                （1）吸收完全（被動吸收為佳），生物利用度>50%且變異小；

                （2）AUC與劑量成比例，且PK/PD相關性明晰；

                （3）迅速到達靶器官，且不在靶器官以外蓄積；

                （4）PPB<90%，不受濃度、時間影響；

                （5）血漿清除率CL<30%Qh，經由多種途徑清除；

                （6）年齡、種族、性別、疾病狀態等對CL影響不大；

                （7）代謝產物數量較少，不生成反應性代謝產物；

                （8）不抑製或誘導主要藥物代謝酶與轉運蛋白，不受食物影響；

                （9）人體T1/2>6hr，便於降低給藥頻率，提高依從性。

                （1）代謝產物篩查與鑒定：體外、體內、GSH Trapping；

                （2）代謝穩定性：微粒體、S9、肝細胞、血漿、全血；

                （3）蛋白結合：血漿、腦組織、微粒體蛋白、FBS;紅細胞血漿分配比；

                （4）滲透性與轉運：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

                （5）體外代謝DDI：P450抑製/TDI、P450誘導/PXR、代謝酶表型；

                （6）體內PK：多種屬、多種給藥方式/途徑；

                （1）肝髒是最主要的藥物代謝器官，但不是唯一的藥物消除途，還有腎消除等；

                （2）藥物在血液中不穩定，藥物的清除並不是肝髒作用；

                （3）某些情況下當紅細胞中的藥物濃度遠高於血漿中藥物濃度，真實清除率的計算無法用血漿中藥物濃度來近似血液的藥物濃度；

                （4）個別情況下，肺的代謝或攝取占據主要作用。

                （1）給藥失誤造成的劑量偏差；

                （2）非線性PK；

                （3）高生物利用度且藥物的DMPK屬性存在個體差異性，IV與PO給予了不同組動物；

                （4）采樣不合理；

                （5）IV樣品放置了更長時間且化合物在血漿中不穩定；

                （6）以消旋體形式給藥時，清除較快的對映異構體在消化道中轉化成了清除較慢的對映異構體。

                （1）差異大的原因可以總結為化合物溶解度較差，或溶解度受到消化道PH值波動較大；

                （2）改良製劑，調節消化道PH值。

                （1）血漿蛋白結合試驗：在2014版《臨床前藥代指導原則》中有明確規定，試驗設計中N=3，需要關注濃度依賴性和種屬差異；

                （2）體外代謝：關注種屬差異，為體內PK及毒理種屬的選擇提供參考；

                （3）體外DDI：P450抑製，P450誘導（數據分析參考FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP代謝途徑鑒定；

                （4）轉運體研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

                （1）BA方法開發+PK預實驗+BA方法驗證；

                （2）常規PK試驗；

                （3）組織分布試驗；

                （4）排泄試驗。

                （1）Noncompartmental Analysis非房室模型，完全滿足IND申報要求，但是不能用於預測和模擬；

                （2）Traditional Compartmental PK Model 經典房室模型，可用於預測和模擬；

                （3）Population PK Model 群體藥代模型，臨床前使用較少，更適合稀疏數據及協變量分析。

                （1）16年經驗積累；

                （2）每年完成約20個新藥的臨床前DMPK申報研究；

                （3）每年大於2000個化合物的體內PK篩選；

                （4）PK/PD一站式服務；

                （5）抗體/ADC臨床前DMPK服務；

                （6）同位素藥代研究專業技術平台。