GLP-1“競速賽”何以奪魁？

此次恒瑞自研組合包含三款GLP-1產品。

❖ HRS9531

GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，處於III期臨床階段，評估其在超重或肥胖受試者中持續48周的有效性和安全性。同靶點藥物替爾泊肽（Tirzepatide，禮來）截止2023年11月，在美國完成2型糖尿病和肥胖的雙適應症批準；5月21日NMPA公示，其成人2型糖尿病適應症已在華獲批，長期體重管理適應症尚在審評中。

❖ HRS-4729

下一代腸促胰素產品，處於臨床前開發階段，可通過激活多靶點，保護胰島的同時提高胰島素分泌，控製血糖，有望實現更好的減重效果和治療代謝功能障礙相關疾病。目前全球尚無同類產品上市。

❖ HRS-7535

新型口服小分子GLP-1受體激動劑，處於II期臨床階段，用於治療2型糖尿病和肥胖。全球範圍內尚無口服小分子GLP-1受體激動劑上市。

此次涉及的三款恒瑞GLP-1產品，均具有差異化創新之處。

對於即將加入或正在這場“競速賽”中沉浮的GLP-1玩家，該如何應對趨向多元化的競爭態勢？基於此次“國產”GLP-1的躍進，我們可就以下三點考量布局。

新型靶向機製

2024年5月15日，來自丹麥哥本哈根大學諾和諾德基金會基礎代謝研究中心的研究人員在《自然》雜誌上發表了一種創新的雙功能分子：GLP-1–MK-801的重要預臨床研究成果^[2]。

GLP-1–MK-801通過一種特殊的二硫鍵，將NMDA受體拮抗劑MK-801與GLP-1類似物連接。實驗數據初步顯示，其在減輕小鼠體重、減少體脂量和降低血漿膽固醇水平方麵，比單獨使用GLP-1或MK-801更有效。而在安全性方麵，實驗數據未顯示出對小鼠的肝髒功能、心律、動脈血壓和心髒重量產生不良影響，且未觀察到體溫過高或過度運動的副作用。

作為一種新型雙功能分子，GLP-1–MK-801顯示出在減重治療領域的巨大潛力。該研究創新的藥理學策略以及藥物調節神經突觸可塑性的發現著實為減重領域帶來關鍵性的進展。

但由於實驗中小鼠僅接受治療兩周，其長期有效性和安全性仍需進一步驗證。此外，該藥物在減重與代謝相關協同作用的具體機製，以及給藥方案的優化，也是未來研究的重要方向。

拓寬適應症製

2024年4月30日，俄羅斯科學家在《國際分子科學雜誌》發表了近年來GLP-1受體激動劑心血管保護作用研究進展的係統梳理，提示了GLP-1受體激動劑在心血管保護方麵的作用不僅僅是減重和降糖帶來的間接好處^[3]。

GLP-1類似物在2型糖尿病治療中，不僅可以控製血糖、體重，更重要的是可以通過激活心血管組織的GLP-1受體，多途徑、多環節直接保護心血管，包括抑製心肌細胞死亡，改善心肌能量代謝，減輕炎症和氧化應激等，由此可改善心梗、心衰等心血管疾病的預後，有望推動以GLP-1為基礎的全新心血管疾病防治策略和藥物的誕生。

今年5月8日，FDA正式批準了司美格魯肽（商品名：Wegovy，諾和諾德）用於心血管疾病的治療。拓寬適應症，或成GLP-1們的必爭之地。

借力衝線

為了形成差異化優勢，應充分借助CRO企業的力量，縮短開發周期、提高開發效率。

hjc黄金城依托二十年積累形成的技術優勢和研發平台優勢，圍繞GLP-1新藥研發需求不斷拓展產業鏈上下遊領域，配備有分子克隆室及基於蛋白質晶體學的藥物發現與篩選平台和GMP或非GMP製劑車間，建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型，形成全方位一體化的臨床前CRO服務模式。

截至2024年4月，hjc黄金城已成功助力8個GLP-1藥物獲批臨床，其中：3個GLP-1藥物NMPA/FDA同時獲批，1個GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準，另外有多個GLP-1項目在研，在相關領域積累了豐富的經驗。

GLP-1 藥學研究

目前大約80%的蛋白多肽藥通過注射途徑給藥。為改善多肽類藥物穩定性，延長多肽藥物的體內半衰期，使其長效化，除了對多肽進行分子結構的改造，如采用氨基酸替代或環化、PEG修飾、融合長效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融合）、綴合脂肪酸鏈等策略。還可通過製劑學手段改善多肽類藥物的吸收並使其長效化，能夠有效縮短藥品研發周期、降低藥品研發成本，也可能為藥物使用開發新的適應證。

注射型多肽藥物主要製劑類型為凍幹粉。近年來，隨著各種遞藥係統的發展，研究人員開發了多肽藥物多種不同的製劑類型，呈現出多種給藥途徑。目前多肽藥物製劑有注射用微球、植入劑、緩釋脂質體、微乳、納米粒、口服長效片劑/膠囊劑 、口服微粒、 微針貼劑 、經皮微粒給藥係統等。

hjc黄金城可提供GLP-1藥物的原料藥工藝開發和製劑研發服務。在確保研發質量的基礎上，hjc黄金城團隊通過嚴謹的試驗方案設計（DOE）、專業化的研發技術、標準化的項目管理、規範化的試驗操作、高效的多方溝通，持續助力客戶的GLP-1藥物研發。

GLP-1 藥效學評價

hjc黄金城多年來深耕動物領域，為藥物研發提供合適的動物模型， 可提供多種用於評估GLP-1藥物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC認證的環境下完成模型動物的建模和飼養，並以GLP-like的高標準完成相關藥效學評價試驗。

❖ 多種實驗動物
齧齒類：小鼠/大鼠、兔子
非齧齒類：比格犬、小型豬、非人靈長類動物

❖ hjc黄金城案例：活性GLP-1檢測
這項研究是在一小部分選定的血糖正常健康受試者中進行的。本次研究由中南大學湘雅藥學院、南京醫科大學第一附屬醫院、盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司、北京諾和德美醫藥技術有限公司聯合進行，其中活性GLP-1檢測通過hjc黄金城進行。

實驗結果表明，盛格列汀（Cetagliptin）在劑量≥50mg時每天給藥一次表現出最小的積累，在24小時給藥間隔內抑製血漿DPP-4活性達到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不產生低血糖。且盛格列汀（Cetagliptin）具有良好的臨床耐受性和安全性。

活性D-GLP-1檢測

GLP-1 藥代動力學評價

hjc黄金城在GLP-1相關藥物的體內分析中提供了多種高質量的測試方法，通過分析動物體內采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優質的PK數據。

Compound A 的藥代動力學參數

實驗結果顯示，血漿藥物暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加與給藥劑量的增加比例基本一致。單次皮下給予0.04mg/kg 的對照品注射液和0.04 mg/kg 的Compound A注射液後，相對生物利用度為83.17%。

hjc黄金城部分助力GLP-1項目案例

❖ MDR-001
2023年4月20日，據CDE官網，德睿智藥科技MDR-001片獲批臨床，擬開展治療2型糖尿病和肥胖或超重患者的體重管理的研究。MDR-001是德睿智藥通過其AI驅動藥物發現平台Molecule Pro開發的一款非競爭性口服GLP-1R小分子激動劑，已於2022年12月獲FDA批準開展臨床。臨床前研究顯示，MDR-001具有優異的藥效和選擇性，良好的ADME和口服生物利用度以及更優的藥代動力學特征，具備best-in-class潛力。

作為德睿智藥的合作夥伴，hjc黄金城為MDR-001提供了原料藥工藝開發和製劑研發服務。在確保研發質量的基礎上，hjc黄金城通過嚴謹的試驗方案設計、專業化的研發技術、標準化的項目管理、規範化的試驗操作、高效的多方溝通，加速了研發進程，對這一重量級GLP-1R激動劑獲批臨床做出了自己的貢獻。

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參考資料：
[1]恒瑞醫藥官方公開資料
[2]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8
[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38732142/