【雲回顧】神奇的小分子藥物—PROTAC

2020-03-31

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從近年來的創新藥研發和銷售市場來看，生物藥占盡風頭，小分子藥物由於作用機理的種種局限，無法作用於所有的藥物靶點而日漸式微。

PROTAC的問世為解決小分子藥物的這一局限帶來了極大的潛力，為靶向傳統小分子藥物所不可成藥的靶點帶來了解決方案。

2017年以後，PROTAC技術飛速發展，從實驗室走向工業界，從Harvard大學，Yale大學開始， Arvinas公司， C4公司， Kymera Therapeutics公司相繼成立專門從事PROTAC技術藥物研究，得到約20億美元的資金，藥物研發巨頭均紛紛加入該行列，包括輝瑞，羅氏，GSK，默克，諾華，默沙東、艾伯維、吉利德、百時美施貴寶等。

2019年3月，Arvinas公司宣布其開發的用於治療前列腺癌的雄激素受體（AR）降解劑ARV-110進入Ⅰ期臨床試驗，這是公開報道的第一個進入Ⅰ期臨床試驗的PROTAC分子，標誌著PROTAC技術的研究進入新的階段。

3月13日hjc黄金城化學部副總裁馬興泉博士在“hjc黄金城雲講堂”與各界同仁們分享了關於PROTAC技術的精彩講解，下文對馬博士的課程做了簡單的回顧，各位可以掃描下方二維碼或點擊文末的“閱讀原文”，進入視頻回放鏈接，觀看完整視頻！

01 小分子藥物的瓶頸

傳統的小分子抑製劑的作用機製是通過結合靶蛋白的活性位點從而抑製靶蛋白的功能，100多年來小分子的研發思路成功對抗了很多疾病。但小分子成藥的技術也麵臨著諸多的限製和挑戰，例如小分子藥物會出現耐藥性，無法長期抑製靶向蛋白的活性；且小分子藥物需要維持一定的體內藥物濃度才能發揮作用；另外，還有很多靶點被認為是小分子所無法靶向的，如一些轉錄因子，骨架蛋白和無藥可治的突變靶點KRAS等。

單抗雖然相對於小分子具有高親和力和高選擇性的優勢，但其最大弊端在於無法透過細胞膜，因此無法作用於細胞內靶點。RNAi可以透過細胞膜，並對靶點有強作用力，然而由於其代謝不穩定及脫靶效應等弊端，發展進程也是困難重重。

然而PROTAC技術的出現給小分子藥物的瓶頸帶來了曙光，似乎可以完美地解決小分子藥物麵臨的諸多難題。

PROTAC技術

02 神奇的小分子藥物技術-PROTAC

PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimeras的縮寫，意為蛋白水解靶向嵌合體，屬於蛋白質降解技術的一個新分支。PROTAC技術的原理征用了自然的細胞內蛋白質降解過程。蛋白降解在細胞的正常生命活動中是至關重要且被嚴格調控的，其過程主要是通過泛素化酶係統的參與而完成的。需要被分解的蛋白質通過E1、E2和E3泛素連接酶係統標記，進而被蛋白酶識別並降解。

PROTAC分子是一類具有啞鈴型結構的雙功能活性化合物，分子的一個活性端可以與靶蛋白緊密結合，並通過連接鏈linker連接到另一個活性端用來與E3泛素連接酶相結合。這種雙功能分子在體內可以分別識別靶蛋白和E3泛素連接酶，將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，靶蛋白被泛素化後，在體內通過泛素-蛋白酶體途徑降解。靶蛋白降解後，PROTAC分子又可以被釋放出來參與到下一個蛋白的降解過程，因此這種降解作用具有催化效果，較少的藥物劑量就可以實現高效的降解。

神奇的小分子藥物技術-PROTAC

03 PROTAC技術的發展曆程

PROTAC技術的發展曆程

2001年加州理工大學的Raymond J. Deshaies教授和耶魯大學的Craig M. Crews教授首次提出了PROTAC的概念，他們報道了利用一段肽段與小分子的連接物可以人為調控目的蛋白的表達水平。2004年，Crews和Alessio Ciulli等人設計並改造了VHL（E3泛素連接酶複合物CRL2VHL的一部分）的配體，獲得了具有高親和力的VHL的配體，與VHL的結合力可以達到納摩爾級別。利用這種小分子配體，Crews課題組於2015年報道了雌激素相關受體α（ERRα）和RIPK2 的PROTAC分子，都可以在細胞水平觀察到靶蛋白的降解。Crews教授在2013年建立了Arvinas，公司使用PROTAC平台構建廣泛的蛋白質降解產物候選管道，以針對各種器官係統和組織中的疾病，是PROTAC分子發展的龍頭公司，目前ARV-110和ARV-471推進到 I 期臨床試驗中。

PROTAC研究

04 PROTAC研究中的要素

PROTAC發揮藥效必須與靶蛋白和E3酶形成有效的三元複合物，而此過程對PROTAC來說，首先需要成功的通過細胞膜進入細胞，其次要考慮如何控製濃度以避免藥物分子與靶蛋白和E3酶分別形成二元複合物（hook effect），以及充分考慮靶蛋白與E3酶接觸區域的電荷排斥和立體結構排斥，顯得非常重要。而當三元複合物形成後，能否有效降解，還需要與去泛素化酶以及靶蛋白重合成作鬥爭，直到達成一定程度的平衡。

其次，E3泛素連接酶的選擇也尤為關鍵。已知大約有600個E3泛素連接酶可以調控蛋白酶體的功能，這就為蛋白質靶向治療提供了無限機會。由於靶向蛋白降解的整個過程依賴於配體誘導的接近性，因此E3泛素連接酶與靶蛋白在時空上的共定位是至關重要的，組織表達、亞細胞定位和調控的差異都可能帶來潛在的陷阱和機會。

除了重新利用不同連接酶存在的生物學差異外，目前可用的連接酶之間還存在著一些物理化學方麵的差異，如何獲得合適的物理化學性質以及吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性，使之足以口服給藥和/或甚至達到中樞神經係統是極其重要的。

PROTAC研究中的要素

05 hjc黄金城PROTAC研究平台

hjc黄金城科研團隊建立了PROTAC藥物發現技術平台，匯總了當前流行的熱門的靶標蛋白配體, 建立了廣泛的熱門靶向蛋白高度親和力小分子及小分子片段化合物庫（TPSM），廣泛的E3連接酶高度親和力的小分子及小分子片段（E3SM）；建立了linker係統,包括收集大量具有廣泛多樣性的雙官能團連接體（BF-Linker）。這些積累的化合物庫可以幫助快速高效的合成大量高活性PTROTAC雙特異性小分子，極大地提高采用PROTAC技術進行的藥物研發過程。除了快速合成之外，我們同時建立和完善的PROTAC生物篩選與測試平台，後續發展到臨床前所有階段。我們的目標是建立起的技術平台能同時承擔10到20個PROTACT研發項目，每年能幫助產生10到20個PROTAC候選藥物。

hjc黄金城的PROTAC研究平台已經與多家生物醫藥公司建立了技術服務，部分項目已經推進到臨床前研究階段。“專注創新，用心服務”，經過不斷創新和完善，hjc黄金城PROTAC研究平台已有能力進一步承接大量的PROTAC技術研究，提供一站式的研發服務。

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