ADC藥物解讀（四）| 一文了解ADC市場現狀及競爭格局

2022-08-12

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近年來，全球ADC藥物研發和投資熱度不斷升級。隨著技術的進步ADC不僅在結構上已突破經典的抗體+連接子+小分子毒素模式，核素偶聯藥物、多肽偶聯藥物、雙環肽偶聯、抗體-siRNA偶聯物、多靶點ADC等新型ADC藥物風起泉湧；且從腫瘤治療領域擴展疆土到自身免疫疾病等其他創新領域。

截至目前，hjc黄金城承接的IND申報類生物藥大項目已經100多項，包括單抗、雙抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。截至2022年5月，hjc黄金城已成功助力10個ADC藥物獲批臨床，並有多個ADC項目在研。hjc黄金城在ADC的臨床前一體化研究方案製定中與客戶深入交流，科研骨幹將每一個案例的特點與多年實戰經驗和技術積累相結合，謹慎地將優質實驗方案與結果提交到客戶手上。

三代技術變革

• 第一代ADC藥物

以靶向CD33的吉妥珠單抗(Mylotarg)為代表，使用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩定，小分子毒素毒性低且是隨機偶聯，因而有效性不高，不足以殺死腫瘤細胞；毒素在血漿中提前釋放而導致嚴重的毒性反應；所以毒副作用較大。

• 第二代ADC藥物

以靶向CD30的維布妥昔單抗(Adcetris)和靶向HER2 的恩美曲妥珠單抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 為代表，使用人鼠嵌合抗體、人源化單抗，采用毒性更高的細胞毒素和更穩定的連接子，抗體的靶向性更好；但藥物/抗體比率（DAR）不均一，降低了療效；且隨機偶聯造成的脫靶毒性仍繼續存在。2013年，T-DM1獲美國FDA批準上市，適應症為：單藥或聯合治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者。2020年1月，T-DM1獲得NMPA批準在中國上市，適應症為接受紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。2021年6月，T-DM1在國內獲批第二項適應症，為單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者。2021年T-DM1的全球銷售額達21.78億美元。

• 第三代ADC藥物

以靶向HER2的曲妥珠單抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201)為代表，使用完全人源化的抗體、高毒性小分子毒素及定點偶聯技術，將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，藥物抗體比高達8，具有更好療效，但毒副作用仍存在。在多個臨床試驗中發現了DS-8201有引發間質性肺炎的概率，因此被FDA黑框警告。2019年，DS8201獲得FDA批準用於HER2陽性乳腺癌的後線治療。2022年4月，DS8201被NMPA授予優先審批資格。

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Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 結構^[1]

ADC重磅交易

2019年，阿斯利康(AstraZeneca)與第一三共製藥(Daiichi Sankyo)達成協議，在全球範圍內合作開發DS-8201，交易總金額高達69億美元。

2020年，吉利德(Gilead Sciences)以210億美元收購Immunomedics，獲得首個ADC藥物Trodelvy，Trodelvy被批準用於治療三陰性乳腺癌。

2021年，榮昌生物將維迪西妥單抗(Disitamab vedotin; RC48)的海外權益以26億美元出售給Seagen。

2022年2月，強生和禮來分別與ADC公司Mersana和ImmunoGen達成了金額超10億美元的合作。

近日，《華爾街日報》報道，默沙東正在以每股逾 200美元以上的價格收購Seagen進行深入談判。此項交易估值約400億美元或更多。

ADC角逐賽

2020年，全球ADC藥物銷售超過38億美元。2021年，全球ADC銷售額突破50億美元。預測2020-2027年複合增速超過30%。在全球ADC 藥物研發熱潮下，隨著未來更多其它ADC藥物獲批以及適應症的不斷拓展，銷售額有望快速增長。2021年Nature Reviews Drug Discovery發布的”The oncology market for antibody-drug conjugates“預測，到2026年全球已上市ADC藥物的市場規模將超過164億美元，其中 DS-8201 為62 億美元，T-DM1為23 億美元。

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已獲批ADC藥物的全球銷售及未來預測^[2]

目前全球共有14款ADC藥物獲批上市。7款用於血液腫瘤，7款用於治療實體瘤。Adcetris和T-DM1於2020年獲NMPA批準在中國上市, Besponsa於2021年12月在中國獲批上市，榮昌生物自主研發的RC48於2021年6月在國內獲批上市，是首個獲批的國產ADC新藥。

靶點布局：較為熱門的靶點包括CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。適應症布局：以腫瘤為主，其次是自身免疫性疾病、細菌感染、濕性年齡相關性黃斑變性等。腫瘤主要為乳腺癌、肺癌、胃癌等。研發進度：目前絕大多數的研發項目均處於早期階段。主要集中在臨床前期和臨床I期。

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全球已獲批上市的ADC藥物^[3]

國內ADC藥物賽道

近年國內多家藥企競相布局ADC藥物技術平台，成為了創新藥產業中熱度極火的細分賽道。

• 榮昌生物

RC48是中國首款自主研發的ADC 藥物，也是目前唯一一款獲得FDA 突破性療法認定的國產ADC 產品。2021年6月，國家藥監局通過優先審評審批程序，附條件批準RC48上市，用於至少接受過2種係統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。2021年12月，RC48正式獲得NMPA批準的第二個適應症，用於治療HER2表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)，成為全球首個靶向HER2治療UC的ADC藥物。RC48在晚期或轉移性尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌等適應症中都展示了卓越的療效。

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榮昌生物ADC管線（來自官網）

• 禮新醫藥

2022年5月，禮新醫藥與美國Turning Point公司達成授權協議，Turning Point將向禮新醫藥支付2,500萬美元首付款以及最高10億美元裏程碑付款，以獲取禮新醫藥的ADC藥物LM-302在授權地區的獨家開發和商業化權益。禮新醫藥擁有針對以GPCR及多次跨膜蛋白為靶點的單抗篩選平台和針對實體（尤其消化道）和血液係統腫瘤的ADC藥物、雙抗藥物開發平台，並實施差異化藥物開發路線。

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禮新醫藥ADC管線（來自官網）

• 科倫博泰

2022年5月，科倫博泰與默沙東達成授權協議，將其一款ADC藥物授權給默沙東，科倫博泰將得到分兩次支付共4700萬美元首付款及不超過13.63億美元的裏程碑付款。科倫博泰是科倫藥業子公司，主要聚焦於ADC 藥物研發，目前官網披露的ADC 產品有3 款：A166 和SKB264 分別靶向HER2和TROP2，處於臨床II期試驗階段；SKB315 靶向CLDN-18.2，IND 申報於2021年8 月30 日獲得NMPA 受理。

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科倫ADC研發管線（來自官網）

• 多禧生物

多禧生物是國內ADC 藥物布局最多的企業，建立了完善的ADC技術平台，擁有不同階段的20款ADC藥物。

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多禧生物已進入臨床試驗階段的ADC藥物（來自官網）

• 普方生物

基於普方生物創新的技術平台，針對當前ADC藥物開發的痛點，普方生物可設計合成具有作用機理和理化性質更理想的高活性藥物，開發更優化的偶聯子，以用於下一代ADC藥物的創製，實現ADC在癌症治療上的更大突破。

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普方生物ADC產品管線（來自官網）

總結

近年來，ADC藥物領域發展很快，越來越多ADC藥物獲批激發了醫藥人對ADC的研發熱情。無論是欣欣向榮的Biotech們還是根深葉茂的Biopharma們，都需要找到自己在該賽道的最佳位置，關注自身優勢，差異化發展核心競爭力，推動更多更高效更低副作用的ADC藥物獲批上市。

參考文獻

[1] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7;12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324.

[2] Carolina do Pazo, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584. doi: 10.1038/d41573-021-00054-2.

[3] Zhiwen Fu, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7.

美研ADC係列回顧

❖ ADC藥物解讀(三)| 一文解析ADC藥物研發難點

❖ ADC藥物解讀(二)| ADC,為靶向給藥而精準深耕

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