ADC藥物：迎接市場熱潮，攻破研發壁壘

2022-05-17

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ADC藥物市場欣欣向榮

4月27日，第一三共株式會社和阿斯利康共同研發用於治療 HER2 低乳腺癌的ADC創新藥ENHERTU被FDA授予突破性療法認證（BTD）。目前Enhertu現已獲得五項突破性療法認定，其中三項用於乳腺癌治療、一項用於肺癌治療、一項用於胃癌治療。同時，4月24日，ENHERTU還被CDE納入優先審評，市場潛力巨大。

在這股ADC藥物浪潮的卷席下，各企業熱情高漲，合作不斷，全力攻克ADC藥物的研發難題，單2022年4月，還有宜聯生物、康諾亞、新碼生物等多家藥企的ADC藥物獲批，適應症主要為實體瘤。（根據公開信息不完全統計，《“美”天新藥事》整理收錄）

日期	公司	靶點	藥品名稱	適應症	操作
4月9日	宜聯生物		YL201	實體瘤	獲批臨床
4月11日	康諾亞	Claudin 18.2	CMG901	胃癌	孤兒藥資格
4月15日	百奧泰	B7H3	BAT8009	實體瘤	獲批臨床
4月20日	阿斯利康&第一三共	HER2	Enhertu	非小細胞肺癌（NSCLC）	優先審評資格
4月19日	康諾亞	Claudin 18.2	CMG901	胃癌	快速通道資格
4月22日	新碼生物	HER2	ARX788	實體瘤	獲批臨床

整個ADC藥物行業欣欣向榮，作為專業的生物醫藥臨床前綜合研發服務CRO，hjc黄金城也在不斷提升ADC藥物的科研能力，汲取多年在ADC藥物臨床前研發領域的實戰技術和經驗。截至2022年5月，hjc黄金城已成功助力10個ADC藥物獲批臨床，其中半數ADC藥物的靶點為HER2。

hjc黄金城助力ADC藥物成果展示：

靶點	HER2	ERBB2	TROP2	Muc1	FRα	未公開
數量	5	1	1	1	1	1

ADC藥物研發四大突破口

ADC是由靶向特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體（Antibody）、細胞毒素（Payload）和連接抗體和細胞毒素的連接子（Linker）組成。這個結構讓ADC藥物兼備傳統小分子化療的強大殺傷效應和抗體藥物的腫瘤靶向性。其中，抗體負責找到腫瘤細胞，連接子允許抗體進行夾帶，將毒性小分子帶入腫瘤細胞內，而細胞毒素則是殺掉腫瘤細胞的利劍。

ADC藥物.png

同時也由於其獨特的作用機製，ADC藥物的研發技術壁壘高，因此需要將研究重點放在以下4個突破口：

01 靶點 Target point

ADC藥物通過靶向作用於腫瘤細胞，在抗體藥物高特異性的基礎上，避免損傷人體的正常組織，與傳統腫瘤治療方式（放療、化療）相比，副作用小，對腫瘤細胞具有更強的殺傷力，這都得益於選擇一個精準有效的靶點。受限於ADC藥物抗原的高特異性和滿足ADC藥物起效的綜合因素，靶點既要存在腫瘤細胞表麵，又要有保證與抗體結合後能觸發內吞作用方便轉運細胞毒素進入腫瘤細胞，因此靶點的選擇具有一定挑戰性。

hjc黄金城有著開發並驗證針對不同靶點分析方法的豐富經驗，能夠有效根據需求分析靶點的表達水平、以及靶點可及性，為靶點的選擇提供建設性意見。

ADC藥物靶點.png

02 抗體 Antibody

ADC藥物的抗體具有高特異性，是決定ADC療效的關鍵。選擇高特異性的抗體可以極大程度地減少ADC藥物的脫靶效應，避免抗體在循環中與遊離抗原結合，導致全身性毒性從而提高藥物的療效和安全性。

bio-plex-和流式細胞儀.png

在對ADC藥物抗體進行篩選時，不得不正視的一個現象——旁觀者效應。旁觀者效應是指部分ADC對目標靶抗原腫瘤細胞周圍的其他腫瘤細胞也具有抗腫瘤活性，無論這些細胞的靶抗原表達情況。其發生原因主要分為ADC內化前就釋放細胞毒素和細胞毒素穿過細胞膜發生胞外擴散兩種。旁觀者效應對ADC藥物研發來說是一把雙刃劍，其有利於針對靶抗原異質性表達的腫瘤（例如Her2）的ADC藥效，但也可能會引起非腫瘤組織因毒性死亡。

針對旁觀者效應，hjc黄金城抗體篩選平台擁有200多株選擇ADC靶蛋白表達陽性和陰性的癌細胞，可以通過強大的熒光細胞標記和進一步基於流式細胞儀分析細胞活力分析ADC藥物的釋放和擴散情況，評估ADC藥物旁觀者效應的程度，根據實際情況，幫助篩選出最優抗體。

熒光細胞標記.png

同時，隨著ADC藥物的不斷發展，為了降低人體免疫係統對ADC抗體這種外來蛋白的排斥，人源化抗體被廣泛應用，但這不代表著ADC藥物的研發可以跳過免疫原性的測定。免疫原性測試是生物藥的重要測定指標，需在研究的各個階段全程把控。生物藥的免疫原性可能會導致ADC在體內被快速清除，影響其PK特征和相關的分析。不僅如此，免疫原性可能還影響到ADC藥物的有效性和安全性，是ADC藥物研發中不得不攀爬的大山。

為確保ADC藥物抗體篩選結果的精準性和有效性，hjc黄金城免疫原性研究四大平台為抗體免疫原性的檢驗提供了多種技術方案，最大程度滿足客戶的不同需求。

hjc黄金城免疫原性研究四大平台.png

03 連接子 Linker

連接子是ADC藥物中連接抗體與細胞毒素的部分，看似微不足道，卻是決定ADC藥物安全性和臨床療效的關鍵因素。當ADC藥物進入人體後，失敗的連接子會在血液中被切割分解，導致細胞毒素未進入腫瘤細胞提前釋放，產生嚴重的全身性毒副作用。因此，連接子的穩定性十分關鍵。連接子的類型分為可切割連接子和不可切割連接子，二者各有利弊。

為解決這一難題，hjc黄金城團隊結合研發的ADC藥物作用部位和適應症，根據已有的linker係統綜合考慮，給出合理有效的建議，並用實驗結果驗證有效性。

連接子	類型	機製	優勢	劣勢
可切割連接子	腙鍵	酸依賴	親水性 Payload 無痕釋放	不穩定
	二硫鍵	氧化還原	胞內有效釋放
	肽鍵	水解酶裂解	胞內有效釋放
不可切割連接子	硫醚鍵	溶酶體裂解	在血液中更穩定安全	不可切割連接子會殘留在細胞毒素上，影響藥效

04 細胞毒素 Payload

細胞毒素是決定ADC藥物效果的關鍵因子，抗體攜帶的細胞毒素的數量和種類都會對ADC藥物的效果產生巨大的影響。

對此，hjc黄金城的ADC payloads分子庫可以有效解決細胞毒素的選擇難題。在ADC payloads分子庫中有hjc黄金城藥物發現團隊積累了多種不同作用機製、不同種類的細胞毒素可供客戶選擇，同時可以定製合成客戶所需要的一種或幾種ADC細胞毒素，滿足數量上的需求。

√ 微管蛋白抑製劑/穩定性破壞劑

√ DNA合成抑製劑劑

√ 拓撲異構酶抑製劑和RNA聚合酶II抑製劑

MEDICILON

hjc黄金城ADC臨床前解決方案可以幫您突破上述的研發難題，同時提供符合GLP規範的臨床前研究和申報服務，一站式的完成抗體及ADC藥物的臨床前研究申報工作。

ADC 藥效學評價

動物體內藥效試驗是ADC研究中一項重要的藥理參數，它直接反映了ADC的功效並影響臨床試驗設計。

hjc黄金城致力於為客戶提供成熟的評估ADC體內藥效的腫瘤模型，在AAALAC認證的環境下完成多種模型動物的建模和飼養，並以GLP-like的高標準完成相關藥效學評價試驗。目前hjc黄金城已建立六大類近300種的腫瘤評價模型，能覆蓋大部分常規腫瘤疾病。

hjc黄金城致力於為客戶提供成熟的評估ADC體內藥效的腫瘤模型.png

ADC 藥代動力學評價

由於ADC藥物組成成分複雜，其PK特性必須借助多個分析物的評估，因此增加了分析的難度。

hjc黄金城在ADC藥物的體內分析中為各種ADC組分分析物提供了多種高質量的測試方法，通過分析動物體內采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優質的PK數據。得益於先進的實驗設備和優質穩定的分析方法，不僅能夠對標國際實驗標準，得到與美國實驗室結論高度一致的結果，而且最終能得到ADC和總抗體相關性很好的試驗結果。

ADC-藥代動力學評價.png