在2018ACSO大會上，一組關於M7824藥物的臨床數據引起軒然大波，這個進化版的PD-1融合蛋白抗體藥物以其86%的有效率令整個行業及市場摩拳擦掌，為之興奮。
PD-1抗體藥物一直是近年來醫藥界關注的焦點之一，它的發展也並非一帆風順，之前成功上市的多個PD-1藥物雖然在這條免疫思路上獲得極大突破，但是單個藥物使用的有效率卻隻在20%-30%左右。這也催動了二代PD-1的突破，令其備受矚目。
PD-1抗體作用原理
說起
腫瘤免疫治療，我們先考慮一個問題，既然腫瘤細胞是基因突變的結果，與我們人體正常的細胞已經千差萬別，為何我們的免疫係統不能識別出這些細胞並殺死他們呢？如果我們可以利用我們自身的免疫係統來查殺腫瘤細胞，一來可以時時監控細胞的癌變，二來可以用最自然最溫和的方式來殺死這些細胞，免去手術、化療等治療手段的痛苦。
科學研究發現，腫瘤細胞確實可以通過一係列的機製來逃逸免疫係統的識別和清理，從而大規模的繁殖。這些機製中很重要的一環便是跟我們今天的主題PD-1相關。PD-1的全稱是Programmed Death-1，是T細胞膜上的受體分子，接收信號後可以誘導T細胞的凋亡。與其對應的就是PD-L1，它是T細胞膜上的受體配體，也就是PD-1接收的那個信號。這條通路原本可以調節免疫反應，防止過度免疫，是保護人體的天然機製。
但是，也許你已經猜到了，詭計多端的腫瘤細胞在不斷的變異篩選中“學會”了應對T細胞捕捉和殺傷的方法。科學家在腫瘤細胞的表麵發現了PD-L1受體配體，也就是說，當T細胞接近腫瘤細胞時，就會因為上麵的PD-L1而被誘導凋亡，失去免疫作用。
▲圖1 腫瘤細胞表麵的PD-L1受體配體與T細胞表麵PD-1受體結合，誘導T細胞失活而無法殺死腫瘤細胞。
針對此逃逸機製，PD-1、PD-L1抗體藥物的思路應運而生。這種針對PD-1受體或PD-L1受體配體而設計的抗體蛋白可以阻斷PD-1和PD-L1的結合，從而防止T細胞被腫瘤細胞誘導凋亡，繼而利用自身的T細胞來殺死體內的腫瘤細胞。
▲圖2 PD-1/PD-L1抗體可以與PD-1受體或PD-L1受體配體結合，阻斷腫瘤細胞通過此通路誘導T細胞凋亡，從而使T細胞可以正常發揮作用，殺死腫瘤細胞。
PD-1抗體單藥現狀
目前全球上市 6 個 PD-1/PD-L1 藥物，分別為 BMS 的 Opdivo（2014）、Merck 的 Keytruda（2014）、羅氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的 Imfinzi（2017）、默克/輝瑞的 Bavencio（2017）以及賽諾菲/再生元 的 Libtayo（2018）
▲表1全球已上市的PD-1單抗及其市場表現
然而，在熱浪之下，單藥PD-1、PD-L1的作用效果卻並不強勢。其一，PD-1抗體單藥隻對特定的腫瘤類型表現出較好的效率，這種療法並不適用於所有腫瘤患者，判斷是否有效甚至需要對患者的DNA進行檢測，對患者基因的突變進行profiling才能判定是否PD-1藥物能發揮作用；其二，如圖所示，絕大多數患者的臨床長期響應也不能令人滿意，這可能與T細胞一側的異質性和響應強度有關；其三，前文提到過，PD-1、PD-L1本可以控製免疫係統的過度反應而傷害到人體，因此此藥的副作用便是會導致T細胞過度強大，對正常組織造成損失，導致包括甲狀腺炎症、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，嚴重時會危及患者的生命。
▲圖3 使用PD-1藥物的臨床病人長期臨床響應
PD-1抗體的進化
PD-1/CLT-4聯合抗體
在這條通路上成功的一次改良是利用PD-1以及CTL-4的雙重抗體。CTL-4同PD-1一樣，也是一種蛋白受體，作為另一個免疫檢查點可以與PD-1共同調節T細胞的免疫，可同時阻斷兩種免疫檢查點通路，從而降低腫瘤對免疫的抑製，實至名歸“二代PD1”。相比於PD1單藥，免疫雙抗藥可以更好地促進腫瘤局部白介素-2、CD45+及幹擾素γ的聚集激活，調動集體的免疫細胞功能。
▲圖4 雙重抗體在體外試驗中表現出更好的激活T細胞的效應
進化的聯合雙抗在臨床試驗的響應數據上上也證明了其優於PD-1和CLT-4單抗。
▲圖5 服用雙抗的臨床病人總生存率也絕對壓倒單獨的抗體表現
然而這種雙藥組合的不良反應也更大，3-4級副作用的發生率高達50%，常見的副作用有腸炎、腹瀉、乏力、皮疹等。
二代PD-1抑製劑M7824
M7824由Merck自主開發，這種進一步改良的雙功能蛋白藥物在臨床數據上取得了令人振奮的效果，肺癌的二線有效率突破86%的新高度！
在受到PD-1/CTL-4聯合雙抗藥物的啟發之下，科學家們發現同時作用兩種通路機製的藥物比單藥的效率確實高出不少。M7824在抑製PD-1、PD-L1結合的同時，也阻斷了另一條癌症中常見的通路TGF-β。TGF-β在細胞和組織的生長、發育、分化中起關鍵作用。TGF-β免疫功能主要體現在免疫抑製，它能抑製T細胞和B細胞的增殖和分化。同時，TGF-β與腫瘤的發生、進展和轉移都有一定的關係，在腫瘤的中晚期，TGF-β會促進腫瘤生長和移植。
M7824由兩個部分構成，一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似於上文提到的已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。
▲圖6 M7824作用機理
M7824在晚期非小細胞肺癌NSCLC、人HPV病毒相關癌症、膽道癌、胃癌等多種難治性癌症中顯示出了令人興奮的臨床數據。2018年ASCO大會上，該藥二線治療晚期NSCLC的結果公布，PD-L1陽性患者群體(PD-L1>1%)的總體緩解率ORR達到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表達 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高達71.4%(n=5/7)！
▲圖7 M7824的二線療效數據樂觀，令人振奮
不僅如此，M7824的適用腫瘤類型也大大擴展了。在針對宮頸癌，胰腺癌等PD-1單抗無法作用的腫瘤類型的I期臨床試驗中，M7824也取得了良好的成效。
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