美研 | 雙抗藥物的發展曆程和市場前景

隨著抗體技術的發展和進步，雙抗研發呈現出良好的發展前景，有望填補當前療法在部分適應症上的不足，近日，hjc黄金城助力百奧泰雙抗(PD-L1/CD47) 申報臨床。

隨著雙抗技術的發展，雙抗如今呈現出良好的發展前景，各大公司在布局雙抗產品研發的同時，也高度關注在雙抗生物分析中有哪些需要針對性加以注意和考量的法規和技術要點。hjc黄金城生物技術藥物分析部致力於為客戶量身打造 Case by Case 的生物分析方法。

雙抗藥物發展史

50 年前，Nisonoff 及其同事提出雙特異性抗體（bsAb) 的概念。隨後的幾十年裏，研究證實了雙特異性抗體能夠把免疫細胞吸引到腫瘤部位並能誘導 T 細胞殺死腫瘤，為癌症治療和診斷提供了一種新的有潛力的免疫治療方法。截至今年7月份，已有200多種雙抗藥物處於臨床及臨床前研究階段。

癌症中雙特異性抗體的示意圖：作用機製和潛在靶點[1]

雙抗熱門靶點介紹

雙抗研發約有近百種雙抗靶點聯合方式。與單抗靶點選擇相對較高的集中度相比，雙抗靶點選擇更加多元化。雙抗開發數量排名前十的靶點有 CD3， PD-L1、CD47、CD20、EGFR 等。

CD3 是目前最熱門的雙抗靶點選擇，與其他靶點聯合的數量最多。除 CD3 外，雙抗聯合數量較多的靶點還有 PD-1、PD-L1 和 CD47。如近期，hjc黄金城助力百奧泰的首款雙特異性抗體 BAT7104 申報臨床，BAT7104 便是 PD-L1/CD47 雙抗。

PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑製劑的開發給癌症帶來了革命性的治療策略，一直以來都是腫瘤免疫領域的前沿研究方向，也是國內大部分創新藥企開啟免疫治療領域的首選。

CD47 是一個五次跨膜蛋白, 分子量約為 45-55kDa，屬於免疫球蛋白超家族成員。大部分腫瘤細胞中 CD47 呈高表達狀態，如骨髓瘤、利約姆約肉瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤和肝細胞癌；是癌症免疫逃逸的機製，屬於一種新型的免疫檢查點，是腫瘤免疫治療研發的熱門靶點之一。

表1：靶向 CD47 的雙抗臨床研究進展，截至 2021 年 3 月[1]

雙抗藥物市場概述

雙抗藥物是免疫治療藥物的重要發展方向之一。與單抗相比，雙抗藥物在療效提升、副作用降低等方麵具備優勢，被稱為“第二代”免疫治療藥物，其研發受到全球多個醫藥企業的關注。

雙抗藥物研發壁壘高，但未來市場空間廣闊，因此全球進入雙抗領域布局的企業正在不斷增多。國外市場中，雙抗藥物研發企業主要有羅氏、Amgen、MacroGenics、Xencor、Genmab、阿斯利康等。國內市場中，布局雙抗藥物市場的企業則主要有康寧傑瑞、百濟神州、岸邁生物、信達生物、康方生物、武漢友芝友、恒瑞醫藥、四川百利等。

在全球範圍內，處於臨床及臨床前階段的雙抗藥物有 200 餘款，其中腫瘤治療藥物占據主導地位，份額占比達到 8 成左右，其他疾病治療藥物研發較少。

目前已獲批上市的雙抗藥物有四款，分別是 Trion Pharma 的 Removab、Amgen 的 Blincyto、羅氏的 Hemlibra、Janssen 的 Rybrevant；其中 Removab 靶向 T 細胞表麵抗原受體 CD3 和癌細胞標誌物 EpCAM；Blincyto 靶向 CD3 和 CD19；Hemlibra 靶向 FIX 和 FX；Rybrevant 靶向 EGFR-Met。Removab 是全球首款獲批上市的雙抗藥物，也是全球首個退市的雙抗藥物。Rybrevant 是 今年 5 月份 FDA 加速批準的第一個針對非小細胞肺癌的靶向治療。目前，僅有 Hemlibra 進入國內市場。Hemlibra 主要用於治療血友病，在療效、半衰期、給藥便利性等方麵優勢明顯，市場需求快速放量。隨著 Hemlibra 進入國內市場，雙抗藥物的市場認知度正在不斷提高。

展望

隨著雙抗技術的發展，雙抗如今呈現出良好的發展前景，各大公司在布局雙抗產品研發的同時，也高度關注在雙抗的生物分析中有哪些需要針對性加以注意和考量的法規和技術要點。

雙特異性抗體是一種具有多結構域的抗體蛋白，有多個不同的結合位點，作用機製更為複雜，這些為雙抗藥物的分析方法的設計增加了更多的考慮點，帶來了更多的複雜性，需要測量的分子形式包括 total、 free、total bound、Partial bound，這些形式的分析需要 Case by Case 的考慮。

hjc黄金城生物技術藥物分析部致力於為客戶量身打造 Case by Case 的生物分析方法，並利用先進的技術平台完成優質高效的研究服務。hjc黄金城生物技術藥物分析部靈活運用ELISA、 ECL、 TRFIA、CLIA、 IF、 IP、 CoIP、 qPCR、 FACS、 ELISpot、 H-ELISA, 酶活等多種方法，支持前沿生物藥如蛋白、抗體（單抗、雙或多特異性抗體、抗體片段）、ADC、多肽、核酸、疫苗及細胞基因治療等藥物在早期開發、臨床前和臨床階段的PK/TK/Immunogenicity (Total ADA& Nab)/Biomarker&Cytokine 等研究評價。目前已經支持多個涉及 Her2、Trop2、Muc1 等靶點的 ADC 藥物，和 EGFR、PCSK9、IL-17A、 IL-6、 IL-23、VEGF、 CD47、 TNF-α、 CD20、TIGIT 等熱門靶點及4-1BB、PD1、PDL-1、CTLA4等免疫檢查點的單抗或多抗藥物，針對不同靶點的 CAR-T、 CAR-NK，還有各融合蛋白、溶瘤病毒、核酸以及眾多涉及糖尿病、心血管、骨、腫瘤等相關疾病的多肽類藥物不同階段的研究工作。

參考文獻：Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031.