注射劑一致性評價在即臨床一線亟需改良劑型

注射劑一致性評價在即，Insight 數據庫顯示，截止到2017年底，CFDA批準上市的化學仿製藥注射劑總共有31289個批準文號，涉及 748家藥企， 820個品種。從時間花銷上看，一個品種完成注射劑一致性評價一般會需要18 - 24個月，耗時耗錢費力，可謂是一場真正意義生的中長跑賽事。對此，有參與到注射劑一致性評價標準製定的業內人士預測，實際檢查中常常不達標的注射劑產品很有可能首當其衝，成為需要首批進入再評價的產品。

一直以來，CFDA對出現過嚴重病例的不良反應/事件的中、西藥注射劑進行監測並通報，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、注射用頭孢拉定、頭孢唑林注射劑、葡萄糖酸鈣注射液等，反映出總局對藥品不良反應的容忍度越來越低。其中，臨床應用“爆款”、年銷售量2億支以上（工信部統計2014年用量3.15億支）10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液因過飽和易析出雜質而屢現不良反應，近年以來，格外引起了媒體的廣泛關注。
2018年伊始，福建、廣東、雲南三省藥監局分別發布藥品質量公告提示相關生產企業三批次10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液產品質量不合格。實際上，盤點2012年至今全國各級藥監局網站公告，陸續共有45期質量公告或抽查公告顯示，10%10毫升品規的葡萄糖酸鈣注射液因可見異物被列為不合格產品批次，波及十幾家涉藥企業。
作為一款臨床經典用藥，葡萄糖酸鈣注射液是國家基本藥物，主要治療鈣缺乏、急性血鈣過低，堿、鎂、氟等中毒的解救和治療過敏性疾患、心髒複蘇等。近年來卻因為質量問題，陷入“臨床醫生不敢用、企業不敢生產、患者避之唯恐不急”窘境，以至於在某些省份，該注射劑被納入急（搶）救藥品和市場短缺藥品目錄，令人唏噓。

    為此，業內人士對於此類注射劑的“整改”方案討論也日益激烈，我們就整改方案做出了一定梳理，並就其優劣勢進行了客觀分析。

方案一：規範臨床用藥行為

規範臨床醫務人員用藥行為，是在短期內能直接解決注射劑帶來的不良反應的有效手段之一，特別是針對在“使用說明書”上有特殊規定的種類。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，根據中國藥典配套的《臨床用藥須知》，在對該劑型的注射劑的“給藥說明”一項中明確表示“本藥刺激性較大，不易皮下或肌肉注射，應緩慢靜脈滴注”；該藥物的藥品說明書也規定“10%的葡萄糖注射液稀釋後緩慢注射，每分鍾不超過5ml”；《中國藥典》規定，“可見異物”的檢測需需要使用專用燈光儀，配備特定照度、黑色背景及經過培訓的專業人員”。以中藥注射劑為例，臨床醫務人員則需要嚴格的詢問患者藥品的過敏史。
不過，這種控製“人為”的方式，存在很多不確定性，無法做出100%的定性和定量標準，也增加了醫務人員的不必要的工作量和負擔。再具體到操作層麵，“配備用燈光儀和特定照度、黑色背景”在一般基層醫院難以短時間內全部實現。

方案二：加強產品監管力度

提高產品審批標準，加大不良反應通報和產品召回頻次和力度，開展再評價工作，可以引起社會各界的注意對有問題注射劑產品質量問題的加以重視以保障用藥安全。如以雙黃連注射劑為代表的中藥注射劑容易引發過敏反應，盡管目前對於中藥注射液的審批標準已非常嚴格，但現在市場上的100多種中藥注射液有80%是老藥，哪怕是為數不多的新藥，執行的也是1985年之前的質量控製標準。
自2009年起，國家藥監局已經正式啟動中藥注射劑再評價工作，從風險排查、綜合評價、提高標準三個層麵展開，雙黃連注射液被列為首批再評價品種。
但中藥注射劑由於它的特殊性，除了技術障礙，中藥注射液質量控製標準過低也是導致出現不良反應的重要原因。盡管目前對於中藥注射液的審批標準已經非常嚴格，但是囿於產品標準的“頂層設計”，加強監管也無異於“隔靴搔癢”。
與雙黃連注射劑存在同樣問題的葡萄糖酸鈣注射劑也是如此，由於產品工藝標準導致，目前市場上流通的的10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液所含葡萄糖酸鈣的量為10％，約為原料溶解度的3倍，因此藥液本身為過飽和溶液，在生產和低溫貯存過程中很容易析出物質。
以這種“低”標準為基礎生產出來的產品，進入市場，流到終端，對醫護人員是考驗，對患者是災難，與監管部門而言，也隻是徒增監管難度，費時費力不討好。

方案三：暫停老標準使用，啟動新標準研究

這是從根源上解決產品質量問題的辦法之一，從改變產品“缺陷”入手，解決注射劑臨床不良反應問題。以中藥注射劑為例中藥本身的複雜性和生產過程中的不可控因素決定了中藥不適於做為注射劑使用，但是中藥注射液作為我國傳統醫學和當代科學技術的有機結合，在一些急重病例的治療中起著不可替代的作用。
因此，啟動“國家標準”的研究和製定是解決“缺陷”的唯一有效辦法。地方生產標準轉變為“國標”的相關品種也是中藥注射劑不合格問題的“重災區”。
相比而言，10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液的缺陷隻是解決過飽和問題，重修標準相對容易。建議重新對10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液進行處方設計及臨床評估。
不過，目前，藥品標準重修要經過多番論證、分層審批、周期較長。對於一個臨床岌岌可危的產品而言，用時間換市場是否還可取也值得深思。

方案四:積極參與注射劑一致性再評價

積極參與本輪注射劑一致性評價，可謂是彎道超車的一種手段。當然，能夠通過本輪一致性評價生產同一種藥品的企業僅餘下 3 家，形成單種藥品寡頭壟斷局麵，醫保就更會是銷量的保障。況且有參與到注射劑一致性評價標準製定的業內人士預測，實際檢查中常常不達標的注射劑產品很有可能首當其衝，成為需要首批進入再評價的產品。
但是，從首批289口服藥一致性評價啟動的情況來看，一致性評價的開展率非常低，一致性評價所花費的臨床費用500萬元起，更是提高了門檻。未完全一致性評價的藥品將不得參與醫療機構采購，口服藥還可以往藥店銷售，但是注射劑一旦進入再評價的目錄，如果限期內未完成再評價不被醫療機構采購，則意味著該產品的市場生命周期完結，注射劑再評價對注射劑生產企業來說真是影響生死存亡的政策。
可見一致性評價已經成為仿製藥在評價的一種“風險”投資。

方案五：現有劑型、給藥方式改良

這是一種相對成本節約型的解決方案，劑型改良之路，是改變現有藥物臨床上使用的效果或者減少不良反應的主要手段之一，不過適用範圍也相對較小。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，實際上可以利用通過總局已經批準1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液作為其擺脫困境的更有效果的辦法。
1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液是2002年CFDA最新批準生產的四類新藥，是在原有小針劑型基礎上改變劑型而來的新藥，有小水針無法比擬的優勢。如從工藝源頭解決了小水針過飽和的問題，無結晶、質量穩定；在生產和儲存過程中不會析出結晶，臨床使用中不會有可見異物進入人體繼而引發不良反應和安全風險，由此亦可以降低醫患矛盾的發生；此不存在經營和使用單位被抽查出質量不合格產品的監管風險，保障了藥品生產企業、經營企業、和使用單位的信譽，也降低了經濟風險。