注射劑一致性評價在即，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）何去何從？

1月16日，雲南食品藥品監督管理局發布《2017年第4期不合格藥品質量公告》，對所涉81批次不合格藥品予以公告，其中某製藥企業生產的葡萄糖酸鈣注射液（規格：10ml:1g）因“可見異物”而被列入其中。

葡萄糖酸鈣注射液是一種鈣補充劑，臨床上主要用於：

•                 治療鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦症；

•                 過敏性疾患；

•                 鎂中毒時的解救；

•                 氟中毒的解救；

心髒複蘇時應用（如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）。

葡萄糖酸鈣注射液說明書[用法用量]項明確指出“用10％葡萄糖注射液稀釋後緩慢注射，每分鍾不超過5ml。小兒用於低鈣血症，按體重25mg/kg（6.8mg鈣）緩慢靜注。但因刺激性較大，本品一般情況下不用於小兒”。與中國藥典配套的《臨床用藥須知》，對葡萄糖酸鈣在[給藥說明]項明確表示“本藥刺激性較大，不宜皮下或肌內注射，應緩慢靜脈滴注”。值得一提的是，葡萄糖酸鈣注射液說明書“注意事項”明確指出“靜脈注射時如漏出血管外，可致注射部位皮膚發紅、皮疹和疼痛，並可隨後出現脫皮和組織壞死”。

有研究結果表明，即使葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）經稀釋後，靜脈給藥時也因給藥速度不同而引起不同的不良反應。一般說來，速度慢的給藥方式發生不良反應可能低於速度快的給藥方式。盡管有關葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）的用法，以及不良反應方麵的報道頗多，但臨床中未經稀釋致外滲的醫案亦有發生。

總之，葡萄糖酸鈣注射液因濃度高，刺激性大不宜直接靜脈給藥，而建議稀釋後給藥。此外，為降低不良反應，提高患者用藥的耐受性和依從性，經稀釋後給藥時的速度也不宜過快。

可見異物是在規定條件下目視可以觀測到的任何不溶性物質，其粒徑通常大於50μm，影響因素涉及到原輔料、包裝材料、環境因素、生產設備、生產操作和使用操作等多個方麵。可見異物按類別可分為可溶性和不可溶性兩種。可溶性可見異物是由於過飽和溶液在一定溫度下結晶析出，不溶性可見異物包括玻屑、纖維、橡膠、滌綸、昆蟲、白塊、色點、膠塞等。由於不溶性可見異物來源不同，常常帶有大量的細菌和內毒素，給藥物質量造成嚴重汙染，給患者健康帶來嚴重危害。

25℃時，葡萄糖酸鈣在水中的溶解度為3.5g/100ml，而葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）中的葡萄糖酸鈣的濃度近10%。可見，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）實則是一種過飽和溶液。在排除不溶性可見異物引至本品的情況下，筆者認為葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）之所以出現可溶性可見異物無非存在以下主要幾點：

•                 葡萄糖酸鈣注射溶液（10ml:1g）的規格設計不合理，從製劑學角度根本就無法解決過飽和溶液析晶；

•                 葡萄糖酸鈣注射溶液（10ml:1g）的規格設計並無不妥，僅因處方設計不合理而尚未解決過飽和溶液析晶；

•                 已通過處方工藝有效解決過飽和溶液析晶問題，但卻未嚴格按照生產工藝操作規程執行生產；

•                 過飽和溶液低溫時容易析出結晶，本品在運輸或貯藏過程因未對溫度進行嚴格控製而導致產品析出。

總之，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）因為一過飽和溶液而容易析出結晶，且臨床使用過程中對醫護人員要求頗高而成為高風險品種中的高風險。

2017年12月22日，我國仿製藥質量與療效一致性評價辦公室發布《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》，要求對已上市注射劑按照該技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。該征求意見稿第四條明確指出“作為參比製劑的原研產品應具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據”，第五條又明確指出“注射劑仿製藥中的輔料種類和用量通常應與參比製劑相同。輔料的用量相同是指仿製藥輔料為參比製劑輔料用量的95%-105%”。

可見，我國已對注射劑一致性評價提上日程。盡管目前尚無與注射劑一致性評價更為詳細的文件可供參考，但估計已有部分企業轟轟烈烈著手開始幹了起來。對於批準文號頗多，且曾多次因“可見異物”不合格而頻頻進入大眾視野的葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）估計將成為這些企業的一大心病，真不知道持有本品批準文號的生產企業們是否會踏上注射劑一致性評價的征程？