注射液再評價：有效性研究是必選項！

兩辦《關於深化審評審批製度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）於10月8日向社會全文公布；10月9日，CFDA舉行新聞發布會進行解讀。其中，注射劑再評價是業界最關注的熱點——畢竟注射劑占據了我國藥品市場的半壁江山，注射劑再評價事關千億市場。

根據政策要求，力爭在5～10年完成注射劑再評價。然而，注射劑再評價的方法學研究仍在探索階段。現在能確定的是，過去已批準上市的注射劑的再評價，需要在批準上市時的研究情況、上市後持續研究情況等綜合分析的基礎上，開展產品成分、作用機理和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質量可控性。

注射劑特別是靜脈注射劑，屬於高風險劑型。注射劑再評價最難執行的兩類產品主要是多組分生化藥注射劑和中藥注射劑，這兩類藥品早期上市的上市研究普遍缺乏臨床有效性和安全性數據，並且不良反應率較高和有效成分複雜，導致公眾對這兩類產品的安全性和有效性的擔憂。

近十年政策方向：
不停在提升質量，特別是有效成分含量純度

實際上，自2007年起，CFDA都要求中藥注射劑和多組分生化藥注射劑生產企業改進工藝，提升質量。如表1所示，2010年頒布的《關於印發中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知》就頒布了中藥注射劑安全性再評價的生產工藝、質量控製、非臨床研究、臨床研究、風險控製、效益與管理的技術原則。

無論是中藥注射劑，還是多組分生化藥注射劑，都是在保證安全性的方向下追求質量標準的提升，特別是對有效成分的標定與含量純度的提高。如表2所示，近五年一直有多組分生化藥注射劑變更質量標準，相關生產企業普遍都將標定成分含量純度提升到80%以上。

中藥注射劑目前的科技資金投入主要包括改進生產工藝、提高質量標準、增加臨床用藥合理性與針對性、降低不良反應的發生率。以動物模型為代表的實驗室基礎研究、藥物臨床研究、製備工藝與配方研究是三大熱點研究領域。
2013年以來，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑在CDE藥物臨床試驗平台登記Ⅳ期的項目並不多。中藥注射劑做上市後再評價主要有2011年以後上市的銀杏內酯注射液、注射用丹參多酚酸和銀杏二萜內酯葡胺注射液，研究的方向也是以安全性為主。有效性研究相對較少，已上市的Ⅲ期臨床主要是為了增加適應症，如熱毒寧注射液治療流行性感冒高熱的有效性及安全性的Ⅲ期臨床。
綜上所述，以往中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的研究是基於安全性目標提升有效成分的含量純度，但是安全性高不代表該藥有效。有效性是藥品的根本屬性，如果沒有療效藥品就沒有價值，在CFDA舉行的審評審批製度改革鼓勵藥品器械創新發布會中就明確提出了“中藥注射劑的評價首先是評價有效性，同時也要審查安全性”。這意味著CFDA對個別注射劑的“安全無效”說“不”，又一次提升了對中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的要求。

有效性研究的必要性：
擺脫輔助用藥政策影響，是生存和保市場的必選項

2015年2月，國務院辦公廳頒布的《國務院辦公廳關於完善公立醫院藥品集中采購工作的指導意見》提到，要“加強醫務人員合理用藥培訓和考核，規範醫生處方行為，切實減少不合理用藥。建立處方點評和醫師約談製度，重點跟蹤監控輔助用藥、醫院超常使用的藥品。”
2017年，醫院基本都執行了藥占比限製30%的規定和重點監控藥物使用量限製的規定，並且2017年新版醫保目錄對部分中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的臨床機構級別和適應症方麵都有所限製，這些因素無疑會導致中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的市場規模增長陷入停滯。
以中恒的血栓通為例，新版醫保目錄發布後各省市二級以下（不含二級）醫保基層報銷受限，2016年度血栓通銷售收入13.83億元，二級以下醫療機構銷售占比30%。2017年上半年，血栓通銷售收入8.05億元，二級以下醫療機構銷售占比29.8%。在政策從嚴的大環境下，預計2018年1月起，全國會全麵執行新的醫保目錄，根據各省份經濟情況不同，部分省份執行過程中受限政策可能會有所調整，而中恒預計對血栓通2018年銷售影響占比5%～15%。
國家對於輔助用藥的監管，不僅是醫保準入更為嚴格、用藥限製更為明確，還有支付比例逐漸降低。鑒於此，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑也需要通過有效性臨床驗證數據來保住市場。
中藥注射劑和多組分生化藥注射劑的適應症較多，考慮現有臨床研究的成本，生產企業若要開展有效性臨床研究，首先要做的就是適應症篩選，通過市場分析和產品過往的臨床數據聚焦適應症，選擇一個最有把握的適應症啟動臨床研究。
對此，可參照馬來酸桂呱齊特注射液上市後再評價。馬來酸桂呱齊特注射液是CFDA點名要開展上市後臨床研究的。馬來酸桂呱齊特注射液的適應症很多，為“腦血管疾病：腦動脈硬化、一過性腦缺血發作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血後遺症和腦外傷後遺症；心血管疾病：冠心病、心絞痛；外周血管疾病：下肢動脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動脈炎、雷諾氏病等”。而基本所有企業都選擇了急性缺血性腦卒中這一適應症。

小結>>>

注射劑再評價將影響不少過億品種的蛋糕，企業以往的研究主要是基於安全性的質量，有效性臨床的數據更多體現在臨床觀察的中文論文上。中藥注射劑和多組分生化藥注射劑有效性研究預計要花5～10年甚至更長的時間，因此對產品淘汰的影響將會是個漫長的過程。
對生產企業來說，中藥注射劑和多組分生化藥注射劑近期挑戰主要還是不良反應的監控、飛行檢查和工藝核對所帶來的生存壓力。