一致性評價:吃好“胡蘿卜”,看清“信號燈”

此前，主管部門下發關於落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（下稱《意見》）有關事項的公告，筆者雙手點讚。

對於存在吸收過程的口服固體製劑，證明仿製藥與原研藥一致性一般包括：（1）體內生物等效性（BE），這是相對科學、費用也相對較高的一種辦法；（2）體外等效性，即溶出度曲線相似，這是費用相對便宜的一種，間接證明體內等效，特別是體內體外相關性較好的情況下，不失為一種簡單的辦法；（3）與安全性關係比較大的雜質譜一致。如果仿製藥中存在原研中不存在的雜質，那麽相較於原研藥就可能有額外的安全性風險。仿製藥企業至少要提供證據證明這個風險是可控的。

“胡蘿卜+信號燈”

出於各種原因，很多仿製藥在上市前沒能提供足夠的證據證明與原研一致。這個現象應該說普遍存在。以美國為例，FDA曾授權美國國家科學院醫學部門於1966-1969年對1938-1962年批準的3443個藥品進行有效性評價，結果2225個品種有效，1051個品種無效，167個品種無結果。日本情況也類似，上世紀70年代，他們第一次做藥品再評價時，有近一半的藥品需通過處方工藝變更才能通過；至80年代，增加生物等效性內容後進行再評價，隻有10%直接通過，80%要通過變更才能達到與原研產品一致。
上述《意見》劃定的289個品種，有些品種市場集中度較低，生產廠家超過30家，有些則是一品獨大，考慮的重點顯然與上市的家數無關，而是一致性風險的高低。正如此前提及的，仿製藥一致性評價工作任務重，難度不小，需要挑選一下，先完成風險高的，289個品種就是風險高一點的，但並不是說其他品種不需要進行一致性評價，而是可以由企業做主自己決定。至於獎勵措施，就是“自第一家品種通過一致性評價後，三年後不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請”。三年的獨占權，往往足以將競爭對手遠遠拋到後麵。但僅有“胡蘿卜”吃還不夠，應該說，一致性評價提了好幾年，但進展不大，劃定品種先期完成，就是“信號燈”，“胡蘿卜加信號燈”，意味著不能再等再拖。
業界擔心目前的BE機構嚴重不足，評價所需費用高昂，藥企很難在大限前完成評價工作。個人相信，有關部門在公布目錄時肯定也考慮到了這些問題，也不要指望這些品種的批準文號都能保留下來。都保留下來，這樣的舉措等於沒有意義。一致性評價的目的就是要通過此一行動，剔除濫竽充數的批準文號。具有臨床價值、真正能夠與原研一致的仿製藥，即使所在企業缺少資金投入，也一定會有合作夥伴找上門來，因為資本從不會白白浪費任何一個充滿前景的機會。

如何抉擇

至於有品種進入目錄、麵臨抉擇的企業，建議必須認真評估每個品種的投資價值。考慮要點包括自身戰略定位、具體品種的當期技術狀況等。如果品種是企業未來發展戰略必需的，就一定要想盡辦法麵對，哪怕現有技術不能確保與原研一致，也要盡量組織力量進行技術攻關，做到一致。如果品種與原研已經一致，而與發展戰略關係不大，可以想辦法轉讓，或完成評價後轉讓。既不是發展戰略必需、現有技術又不能確保與原研一致的，應大膽放棄。
由於BE試驗費用較高，準備做一致性評價的企業一定要在BE試驗前仔細“解剖”原研藥品（包括原料藥晶型、粒度、處方、工藝等），理清物料的質量屬性、關鍵工藝及其關鍵工藝參數與成品關鍵質量屬性，如溶出度、有關物質之間的關聯性，盡量做好各種條件下的溶出度曲線比較，相似後才正式進行BE試驗。在國外，仿製藥處方工藝設計通常會做BE預試驗，弄清體外體外相關性，適時調整配方和工藝。當然，預試驗在我國還缺少法律支持，也會增加正式試驗的風險。
最後，站在競爭的角度，限時完成一致性評價也是一次非常好的收集信息的機會。對於那些戰略性品種，建議企業嚐試購買各個競爭廠家的產品進行溶出度曲線研究，並密切跟蹤其動向，為自己未來的決策提供參考。如果企業不清楚競爭對手的動向，不清楚手上的品種到底有多少企業要進行一致性評價，就可能出現盲目投資，造成浪費。鑒於此，建議及時公布各個品種的一致性評價進展情況，讓市場更加透明。