“一致性二複核三參比四溶出”如何通關

近期，仿製藥質量和療效一致性評價相關政策密集出台，並明確設定了時間表。4月1日，《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》發布，列出了2018年底前須完成仿製藥一致性評價品種目錄，包含292個藥品通用名，細化到劑型和規格。
“開展仿製藥質量和療效一致性評價，需要大量資金投入，還麵臨技術層麵的大考。國內固體製劑生產水平與歐美差距約為30年，在接下來的3~5年時間內迅速提高仿製藥質量確實給行業帶來了足夠大的壓力。”在近日召開的2016廣州藥品質量控製論壇上，中國藥品監督管理研究會藥品技術監督研究專業委員會的一位權威專家直言，藥企需要在有限時間內盡早通過工藝優化和過程控製提高藥品質量。

原研信息或難獲得

某醫藥公司化學製劑部負責人在國外從事製劑專業研究20多年，他告訴《醫藥經濟報》記者，國內企業完成仿製藥質量和療效一致性評價可能麵臨較大困難。“比如一個研發單位，通過任何正常手段，也難以得到原研藥的處方工藝、質量標準、出廠檢驗報告書以及輔料包材信息，除非原研授權或通過其他非常規手段。”
在具體研究中，仿製藥一致性評價的每一步操作都需要二次複核，還要三批參比做穩定性，並檢測四條溶出曲線（簡稱“一致性二複核三參比四溶出”），“三參比四溶出”的要求大大增加了仿製成本，相關企業或研究單位可能無法在一年內甚至更長時間裏獲得三批參比製劑，研究評價工作將拉長。而且三批參比的穩定性及四條溶出曲線間的批間差異並不能直接影響仿製品的質量。
“實際情況將是，企業拿到手的原研藥已上市一段時間，到手的三批參比製劑間的購買人所不可控的生產時間，都會直接影響其穩定性結果。”為此， 他建議，“參比的多條溶出對照雖然極重要也是必須的，但可能以一批（參比製劑）為妥。”
一位藥檢專家在接受采訪中特別強調了溶出試驗和比較四條曲線的必要性：“溶出試驗不能替代生物等效試驗，溶出試驗可以大大降低生物等效失敗的風險，溶出試驗是藥品的重要質量要素，不可或缺。為了確保不同人群患者（青年、中年、老年）均有效的生物利用度，應當比較四種介質溶出曲線。”
另有專家補充，通過“在嚴格的溶出度試驗條件下，在各種介質中均具有較高的相似度、一定溶出量的溶出曲線”這一要求，提高體內外間的相關性，推動藥品生產企業對製劑工藝的充分、詳盡研究，最終使用溶出度試驗來嚴格控製藥品的內在品質。

臨床試驗承接能力不足

對於藥效一致的評價方法，《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》原則上要求企業：“應采用體內生物等效性試驗的方法進行評價，允許企業采取體外溶出度試驗的方法進行評價。采用體外溶出度試驗方法進行評價的品種，以後還應當采取體內生物等效性試驗的方法進行後續評價。對於無參比製劑的，企業需按照有關要求進行臨床有效性試驗。”
真實、規範、完整的臨床試驗是藥品安全性和有效性的源頭保障，但目前國內臨床試驗存在問題頗多。過去一段時間，國家啟動藥物臨床試驗數據自查核查工作，對待批生產的1622個藥物臨床試驗項目的數據真實性、規範性進行核查。截至2016年1月12日，撤回和不通過的項目合計1151個，占自查核查總數的80%。“（這一現象的原因）除了不規範以外，（還在於）藥物臨床試驗機構數量太少，而每年有太多的臨床試驗項目要上。”前述藥品技術監督研究專業委員會專家建議，完善目前有關藥品臨床試驗監管方麵的法律法規體係。

調整優化處方與工藝

值得注意的是，仿製藥一致性評價包括質量一致性和療效一致性。有觀點指出，經過初步評價後，需要通過變更工藝及處方來完成與原研藥品的一致性時，在工藝與處方完成後，應考察工藝及處方變更對仿製藥質量的影響，是否出現新的風險點，應進行的風險掌控，以保證藥物的質量可控性。這意味著醫藥生產和分析單位的全麵升級，藥企必須進一步保證整個工藝流程的可控程度。
“核心是改造處方生產工藝、分析工藝合理性。”前述藥檢專家提醒，具體來看，分析處方合理性，比如API晶型、粉體學特性、溶解度與pH關係、固有溶出速率、與輔料相容性等；其次，還要分析工藝合理性，調整優化處方與工藝，由於質量源於設計，要選擇合適的原輔料供應商，並保持供應商相對固定，製定原料和輔料的內控標準、優選工藝等。

“調整優化處方與工藝，需要注意工藝變更是否引入新的有機溶劑、有毒試劑等？是否會導致雜質譜的變化？如何控製基因毒性雜質？是否需要修訂分析方法和控製限度？會不會導致晶型改變、結晶水喪失、晶格破環？會不會引起穩定性改變？”前述藥品技術監督研究專業委員會專家拋出的一係列關鍵點，都是企業需要認真考慮的問題。