阿爾茨海默症：我們在通往新藥的正確路上嗎？

預計2050年全球阿爾茨海默症患者將是目前的3倍，隨著患者數量劇增，預防或減緩該疾病的藥物研發領域也正向前所未有的高度邁進。上個月23日美國製藥巨頭禮來（Eli Lilly）宣布其處於三期臨床試驗階段的阿爾茨海默症藥物solanezumab失敗。這一讓人扼腕歎息的消息在業內引起了很大轟動，阿爾茨海默症這一難啃的硬骨頭也再次引起了業內人士的思考。

禮來的Solanezumab是一種單克隆抗體，基於β-澱粉樣蛋白在阿爾茨海默症形成中起著重要作用這一學說，通過分解大腦中的β-澱粉樣蛋白斑塊以減緩阿爾茨海默症的進展。Solanezumab三期臨床試驗雖然以失敗告終，但是仍有一些作用機理與之相似的藥物處於未知的漫漫征程中。Solanezumab是同類藥物中第一個走向最後試驗階段的藥物，研究人員曾樂觀地認為該藥物會邁向成功。

Solanezumab的失敗

2012年，早期試驗數據顯示Solanezumab可以使阿爾茨海默症早期患者病程減緩約34%。去年相關試驗顯示中期阿爾茨海默症患者越早服用Solanezumab，治療成功的機會就越大。上個月禮來宣布在後期臨床試驗EXPEDITION3中，接受Solanezumab治療的輕度阿爾茨海默症患者與接受placebo治療的患者相比，在認知下降上並沒有出現統計學上的明顯放緩。Solanezumab一路磕磕絆絆走來，直到試驗數據公布之前，研究人員都樂觀地認為此藥將會成功，也意味著禮來對此上百億美元價值的新藥已唾手可得。但是備受關注與期待的Solanezumab最終還是未能打破臨床試驗失敗的魔咒。

英國老年癡呆症協會首席執行官Jeremy Hughes說：“繼去年夏天傳出好消息後，我們對Solanezumab成為全球第一個減緩阿爾茨海默症的藥物寄予很高期望，並且患者對此類藥物的需求非常之大。得知Solanezumab並沒有對患者的病情帶來明顯的改善這一消息，實在是一件令人極其失望的事情。”美國阿爾茨海默症協會（Alzheimer's Association in the United States）也在一份聲明中指出，它們對這一結果非常失望，但是以β-澱粉樣蛋白為靶點的仍處於研發中的其它藥物透出了希望之光。然而也有很多研究者稱Solanezumab的失敗引出了一個不能回避的問題：以β-澱粉樣蛋白為靶點研發新藥真的是一條治療阿爾茨海默症的可行路徑嗎？

β-澱粉樣蛋白與阿爾茨海默症

β-澱粉樣蛋白是一種被稱為澱粉樣前體蛋白的分子所產生的“粘性”蛋白片段。在大腦中，β-澱粉樣蛋白可以在神經細胞之間積累，聚集在一起形成所謂的斑塊。隨著年齡的增加，一些人腦中會形成這種斑塊，但是在阿爾茨海默症患者大腦的某些區域，諸如與學習及記憶相關的海馬體，此斑塊分布異常豐富。正因如此，β-澱粉樣蛋白被認為是阿爾茨海默症的一種標誌物質。然而它導致阿爾茨海默症的準確方式一直是科學界頗具爭議的話題。

事實上，目前為止科學家仍不清楚β-澱粉樣蛋白到底是在阿爾茨海默症的形成過程中扮演著重要角色，還是僅是阿爾茨海默症的一種病理狀態。也就是說目前尚不清楚β-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默症的病因還是阿爾茨海默症的一種病症。

β-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默症的病因是被廣泛接受的一種理論。例如在2013年發表於Science上的一篇文章中，研究者利用試驗小鼠，展示了在形成引起神經細胞死亡的斑塊之前，β-澱粉樣蛋白是怎樣破壞神經細胞之間的聯係的。然而，另外一些研究卻顯示tau蛋白可能是阿爾茨海默症的首要誘因。今年早期同樣刊登於Science轉化醫學（Translational Medicine ）上的一篇關研究發現，大腦顳葉中豐富的tau蛋白與貧乏的記憶有關。

近年來，盡管阿爾茨海默症研究者已開始越來越多地把tau蛋白作為一種新藥研發的靶點，但是關注點依舊更多的聚焦於β-澱粉樣蛋白學說。但是考慮到很多以β-澱粉樣蛋白為靶點的藥物在試驗中屢屢失敗，研究者對這些藥物的樂觀態度也正逐漸減弱。

β-澱粉樣蛋白學說死亡了嗎？

阿爾茨海默症領域是新藥研發失敗的重災區。據2014年刊登於阿爾茨海默症研究及療法雜誌（Alzheimer's Research & Therapy）上的一篇文章報導，在2000-2012年間，244個處於臨床階段的阿爾茨海默症藥物，僅有一個被美國FDA批準，藥物研發失敗率高達99.6%。

大多數臨床試驗是以 β-澱粉樣蛋白為靶向進行的，其中146個藥物中就有70個以 β-澱粉樣蛋白為靶向，而tau蛋白為靶向的藥物僅僅有13個。觀察整體的統計數據，很難不去質疑以 β-澱粉樣蛋白為靶向的藥物治療阿爾茨海默症的可行性，最近solanezumab臨床試驗失敗的消息非但沒有打消這種疑問，反而使之加劇了。

英國布裏斯托大學（The University of Bristol）教授Peter Roberts向BBC News講到，他對solanezumab的失敗並不感到驚訝，並稱：“在我的意識中，這是一個根本性的問題。目前尚沒有令人信服的證據可證明澱粉樣蛋白沉積與人類認知缺陷之間存在明確的關係。我們真正知道的是澱粉樣蛋白沉積可能在阿爾茨海默症形成之前的20年就已經開始。”

一些研究者相信solanezumab的失敗進一步證明 β-澱粉樣蛋白是治療阿爾茨海默症的一個錯誤靶點。德州大學聖安東尼奧分校（The University of Texas）的神經學家George Perry告訴 Nature News ：“澱粉樣蛋白假說死亡了，這是一個在25年前提出的合理的非常簡單的假說，現在它已不再是一個合理的假說了。一位來自美國範斯坦醫學研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的阿爾茨海默症的研究者說：”我們是在白費口舌，沒有跡象可表明哪怕是在一個很短的時間內，該類藥物可使任何一位患者變得更好，這隻能表明機製是錯誤的。“

或許需要不同於β-澱粉樣蛋白的方法

很多科學家依舊樂觀地相信 β-澱粉樣蛋白是研發阿爾茨海默症藥物的正確靶點，但是也有一些認為需要重新評估 β-澱粉樣蛋白靶向藥物。以solanezumab為例，solanezumab與大腦中的β-澱粉樣蛋白斑塊結合並使之消除。然而來自英國南安普敦大學（The University of Southampton）的臨床神經學教授Roxana O'Carare指出，這種蛋白質可能需要徹底地從大腦中移除。O'Carare教授向BBC News解釋道：”大腦內沒有其他器官所具有的淋巴管，大腦內的流體和廢物順著非常狹窄的嵌入在血管壁內的通道從大腦中清除。隨著年齡增長及阿爾茨海默症風險因子出現，這些通道在組成上發生改變，功能喪失，進而在血管壁上形成澱粉樣蛋白。當諸如solanezumab之類的疫苗發揮作用時，這種粘性蛋白斑塊得以消除，但是多餘的垃圾及流體還是無法沿著已經發生病變的通道排出。“

或許Solanezumab仍餘一線生機

禮來表示將不再尋求solanezumab的上市審批，此藥尚需繼續開展一些臨床試驗。其中無症狀的阿爾茨海默症患者抗澱粉樣蛋白治療研究（A4研究）就是這樣的一個試驗。該試驗始於2014，III期臨床試驗是在1150例患者中測試solanezumab的安全性和療效。盡管禮來的solanezumab在最後一跳中跌了跟頭，但是一些研究人員和機構相信這不一定是該藥物的盡頭。

阿爾茨海默症協會（Alzheimer's Association）在一份聲明中提到：”我們真誠的希望測試solanezumab及其他一些抗澱粉樣蛋白的因子在試驗中有所進展。這些藥物作用於澱粉樣蛋白的方式不同，一些藥物也在早期階段對阿爾茨海默症顯示出一定的效果，這些藥物可能仍然是有效的。“

我們可以也終將會戰勝老年癡呆症

研究者們敏銳地指出，其他的一些藥物正在試驗中，且早期試驗已經顯示出對阿爾茨海默症的療效。阿爾茨海默症協會指出，一個正在研究中的治療策略是緩解大腦炎症或神經性炎症，某些研究人員認為它們可能在阿爾茨海默症中發揮著作用。今年早些時候，阿爾茨海默症協會宣布，四個新的I期和II期臨床試驗項目將各收到100萬美元的資金，以進一步探討神經炎症和老年癡呆症之間的聯係。

阿爾茨海默症協會首席科學官Maria Carrillo博士說：”越來越多的證據表明，炎症在阿爾茨海默症及其他神經退行性疾病大腦發生變化中起著重要作用。通過進一步了解炎症及免疫反應的角色及作用時機，我們將能夠進一步加快阿爾茨海默症新型候選藥物的研發。“