生化藥GMP新規或引市場變局

10月19日，CFDA發布《藥品生產質量管理規範生化藥品附錄（征求意見稿）》（以下簡稱《附錄》）。這是其繼9月通報三起生化藥的飛檢情況後，國家層麵對從動物的器官、組織、體液、分泌物中經前處理、提取、分離、純化等製得的蛋白質、氨基酸、多肽、多糖、核苷酸及酶及輔酶等（不含生物製品附錄所列產品）生化類藥品質量管理單列出來提出更高的要求。
《附錄》在供應鏈管理、廠房與設備、病毒去除/滅活及驗證等章節細化執行條例，要求企業提高質量管理。明確了病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰試驗不得使用生產廠房設施和設備。這意味著企業需要采用與實際生產工藝最接近的模擬工藝條件去進行工藝驗證。有相關企業負責人對記者坦言：“目前公司生化藥品的生產已有一定產業基礎，也一直在堅持主動的加強質控管理，國家進一步提高GMP標準有利於產業的持續發展，企業應積極應對。當然，這對大部分企業來說都是一個不小的挑戰。”

質量升級促優勝劣汰

事實上，對生化藥的質量管理，國家有極為嚴格的規定。然而，從最近幾次的飛檢情況來看，發現的主要問題是生化藥的原料來源不明確、供應商的管理不足、生產係統病毒滅活工藝驗證未針對關鍵工藝參數、質量控製係統內控標準缺失等問題，監管部門收回了相關企業的藥品GMP證書，責令召回已售產品，對企業違法違規生產行為立案調查。
生化藥品具有特殊性，應對原材料的來源及質量、生產過程、中間產品的檢驗進行特殊控製。《附錄》就“供應商管理”提出，質量管理部門應根據品種特點建立供應商質量管理檔案，並定期對原材料供應商進行現場審計。
國內某大型製藥企業首席科學官馬亞平告訴記者：“與胸腺五肽這類高純度的化學合成藥品不同，生化藥品主要是從動物源組織提取的，國家層麵對其質量嚴管很有必要。”他告訴記者，因為動物源產生的異源蛋白易引起不良反應，以前歐洲臨床上也用牛源性胰島素，自從出現瘋牛病後，歐洲就禁止了牛源性胰島素的使用；肝素引起的藥害事件也說明了若沒有代替來源，隻能從動物組織提取的生化藥在臨床使用中需要警惕其不良反應。
馬亞平認為：“提高核心工藝是保障生化藥品質量的關鍵。經過驗證有效的工藝步驟其工藝參數（溫度、時間、膜型號和滅活劑種類和濃度等）和產品驗證時的其它條件在實際生產過程中不得再改變，這對於沒有建立關鍵工藝參數的生化藥企業來說，挑戰還是蠻大的。”
產品質量升級已迫在眉睫。《附錄》要求，“原材料前處理應有專區，原料製備與製劑生產區域應嚴格分開。原料製備和製劑生產的空調淨化係統應分別獨立設置。”也有企業人士稱：“企業應依據品種質量風險加快建立適宜的內控質量標準。這樣企業的成本會增加，同時也會加快生化藥領域的優勝劣汰。”

市場環境麵臨考驗

一方麵，生化藥質量升級是供給側改革的必然；另一方麵，由於近幾年此類品種主要以神經保護劑和免疫增強劑為主，在臨床應用方麵表現不俗，因其臨床使用量大而被不少地方列入“重點監控藥品目錄”，在醫保目錄調整及控費政策的作用下，醫院銷售額較大的生化藥品如小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、腦苷肌肽和複合輔酶等產品的使用趨向於從嚴管控。
有企業反映，小牛血類藥品的原料“係統性風險和安全隱患”依然存在，目前全行業仍有停產風險。由於小牛血清原料提取複雜、產量大，質控難度大，雖有風險存在，但臨床使用仍然廣泛。這一點也引起管理層麵的高度重視，從市場層麵來說，2017年試點城市公立醫院“藥占比”總體降至30%左右，而輔助用藥正是監管部門重點監控的藥品類型。
“目前有些省份已按國家要求出具了控製輔助用藥的具體方案，有些企業的產品已被列入輔助用藥目錄，加上‘兩票製’政策逐漸在落地，有些生化藥采取的底價模式將會被顛覆，未來生化藥市場格局可能會有大的調整。”前述企業負責人解釋稱，以小牛血去蛋白提取物為例，隨著中國老齡化社會的快速臨近，我國中樞神經係統藥物用藥金額呈現出高速增長的態勢。市場增長率較高的當屬小牛血清去蛋白。未來這類藥品市場一方麵會受臨床使用的限製而壓縮部分市場空間，另一方麵，因產品質量升級帶來的行業洗牌，則會騰出一部分市場，企業亟待苦練內功，注重對學術推廣的研究。