直播邀請：PROTAC技術的臨床前研究如何做？

本次網絡研討會將邀請4位中國本領域的專家，重點探討PROTAC臨床前研究相關問題，包括PROTAC創新靶點的發現與篩選、DMPK和成藥性等，為確保PROTAC藥物臨床研發在未來的安全性、有效性和效力貢獻出一份力量。2022年12月29日14:00-16:00相約直播間！

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PROTAC（Proteolysis targeting chimeras，蛋白質降解靶向嵌合體)是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個啞鈴，一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個小分子linker連接形成複合物，它將拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進靶蛋白的泛素化，使其進入泛素-蛋白酶體降解途徑(如圖1)，從而選擇性地降低靶蛋白的濃度水平，實現治療疾病的目的。

圖1：PROTAC降解靶蛋白的過程

盡管PROTAC技術引起了市場的高度關注，目前也有多款該類型候選化合物進入臨床測試階段，但PROTAC分子本質上還是個雙靶點藥物，其分子量一般在700-1200Da之間，由此會造成很多成藥性的問題，尤其口服吸收差的性質。且以PROTAC為機理研發出的藥物尚無成熟的臨床前研究體係，因此，其臨床前研發之路仍難於上青天。

1. PROTAC分子量較大，溶解性較差

口服給藥是大多數疾病治療的理想給藥方式，但是由於PROTAC獨特的結構導致分子量較大，溶解性較差，藥物性質很難滿足經典的Lipinski類藥五原則。並且其體內外滲透性表現不佳，口服生物利用度通常偏低，吸收較差。

2. PROTAC暴露量過高會形成鉤子效應，難以把控

對於傳統的小分子抑製劑，通常暴露量越高活性越好。但PROTAC的多項研究表明在適當的或低濃度下會形成正常的三元複合物，而在高濃度時會觀察到鉤子效應，即高濃度時會競爭性地形成靶蛋白-PROTAC或E3連接酶-PROTAC二元複合物，導致藥效降低或出現毒性反應。這就需要對PROTAC的PK/PD性質足夠了解，及時調整劑量。

3. PROTAC藥物滲透性差，吸收較差，口服成藥性差，體內外滲透性相關性差

常用的體外滲透研究的模型包括Caco2、MDCK、LLC-PK1、 PAMPA等。在PROTAC分子的研究中，無論是在什麽模型中， PROTAC分子都表現出了較低的滲透性。對於常規小分子而言，體外滲透性與體內吸收往往具有良好的相關性。但是對於PROTAC分子而言，這種相關性並沒有得到大量數據的支持。此外，大量文獻也提出PROTAC分子滲透機理的複雜性。

4. 藥物的代謝產物不明確，代謝產物可能有毒性，也可能導致藥效喪失

此類分子在各種屬中均呈現較高的血漿蛋白結合，利用常規的血漿蛋白結合檢測方法未必能準確測定其血漿蛋白結合率；高血漿蛋白結合也減緩了它們的代謝，不易被清除，有些化合物則會在血漿中進行代謝。

由於其結構的特殊性，代謝產物生成會導致不可預知的蛋白降解，導致藥效喪失，甚至產生毒性反應，因此體內代謝產物的監測為其臨床前篩選至關重要的一環，尤其需要關注linker斷裂型代謝產物。

5.理化性質(溶解度、親脂性)與其吸收特性密切相關

吸收是口服PROTAC分子最大的短板，其理化性質一般表現為高分子量、高極性表麵積、旋轉鍵多、低溶解性、低滲透性。其低溶低滲的特點則直接影響了化合物的口服生物利用度，造成體內PK變異性等問題。

6.毒理動物種屬的選擇與其在人和動物的代謝的相似性有關，井需額外關注

PROTAC仍然屬於小分子化合物範疇，因此可以遵循小分子化合物毒理種屬選擇的原則，即依據代謝與人種屬相似的原則選擇相關種屬，同時也需要考慮到一定的藥理作用相關性。PROTAC毒理種屬不一定都要選擇猴。

7.linker新裂型代謝產物且進行監測

結合代配特征，選擇合適的體內、外代謝模型和南略來荷遇代重穩定的PROTAC分子。

8.USFDA和ICH都沒有製定專門研究PROTAC DMPK的指導原則。

PROTAC藥物臨床前研究的策略和流程

PROTAC分子仍然屬於小分子範疇，所以藥代動力學評價方麵很多仍然符合常規小分子研究的基本規律。PROTAC一般不符合經典的小分子口服藥物設計的類藥性五原則，因此對於PROTAC DMPK方麵的研究，更多聚焦在其成藥性評價方麵，如溶解度、滲透性、體內吸收等。同時，由於PROTAC分子自身的特點，在體外測試體係的優化、生物樣品的分析等方麵，也存在很多需要額外注意的地方。

1.PROTAC化合物表征

PROTAC藥物的臨床前優化主要通過表征化合物的基本DMPK性質，包括理化性質(常規親脂性、溶解度)的測定，基於細胞的滲透性檢測，血漿蛋白結合以及藥物藥物相互作用，以此進行初步的篩選。

2.PROTAC化合物優化

在優化階段主要專注於改善PROTAC的代謝清除，代謝穩定性(全血、肝細胞)、代謝產物鑒定和溶解度的測定(PBS緩衝液、生物介質中的熱力學或動力學溶解度)，結合血管外給藥的PK性質來建立合適的模型以便更好地了解PROTAC的吸收與代謝等DMPK性質。PROTAC的滲透性雖然對吸收很重要，但是基於其結構和分子量大的特點，不太可能得到顯著改善，因此對於口服的PROTAC而言，在優化階段會更加關注溶解度。

3.PROTAC化合物藥性評價

經過遴選的化合物會推進到齧齒類動物的口服藥代動力學評估(溶媒的選擇)PBPK、PK/PD、IVIVC等模型的建立以更好地了解PK性質。

4.PROTAC候選化合物

在PCC階段，強效且口服生物利用度較優的PROTAC分子可以用於進一步的PK/PD研究，從而得到更深入的暴露量-反應性關係。

PROTAC作為藥物研發的一個前沿技術在過去的幾年中已經成為一種關鍵的治療方式。雖然PROTAC目前並沒有上市藥物，卻吸引著越來越多的生物醫藥企業家和投資者在這個賽道上的競相角逐。我們也相信隨著該技術的不斷探索和完善，越來越多的PROTAC分子被設計和開發，使更多的疾病患者從中受益。

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