hjc黄金城專訪占一帆博士| CD73靶向治療迎來新曙光，揭秘華奧泰的研究曆程和未來展望

在免疫治療領域，CD73這一免疫調節分子近年來備受關注。作為腫瘤微環境中的重要組成部分，CD73在調節免疫應答、抑製免疫細胞活性以及促進腫瘤生長和血管生成等方麵發揮著重要作用。針對CD73的靶向治療成為了研究人員追逐的目標，近日，上海華奧泰生物藥業股份有限公司（以下簡稱 “華奧泰”）的ADC項目HB0052獲得 FDA批準進入臨床。

華奧泰長期專注於腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領域生物新藥的研發和生產，公司產品管線豐富，目前在研項目超過20個，其中多個已進入臨床研究階段，正在美國、新西蘭和中國開展臨床試驗。華奧泰在CD73領域有哪些競爭力？未來的管線部署有哪些新的亮點？

帶著這些問題，上海hjc黄金城生物醫藥股份有限公司（以下簡稱“hjc黄金城”）有幸采訪到華奧泰首席科學家占一帆博士。占一帆博士曾在澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫學研究所任職，長期從事細胞免疫領域的研究，在免疫細胞活化、分化、生存，細胞相互作用，細胞因子和抗體的產生等方麵積累了豐富的成果。目前在華奧泰負責推動生物大分子新靶點選擇、新抗體設計以及抗體藥物技術平台的建設工作。一起聽他分享華奧泰生物在CD73領域的研究曆程和未來展望。

Q1hjc黄金城：首先祝賀HB0052獲得FDA批準進入臨床，HB0052作為First-in-Class創新型免疫抑製靶點的ADC，對於華奧泰生物而言，有什麽突破性的意義？

占一帆博士：HB0052對於華奧泰來說具有重要意義。這是華奧泰首款ADC項目，標誌著公司已經成功建立了抗體偶聯藥物研發平台，並打通了從早期研發到IND申報的完整路徑。這為公司後續更多ADC項目的開發奠定了堅實基礎。目前，華奧泰正在積極布局雙特異性抗體的ADC以及雙Payload的ADC領域，希望能夠在ADC領域取得更多突破。
此外，HB0052具有成為新一代腫瘤治療藥物的巨大潛力。作為靶向CD73抗原的第三代抗體偶聯藥物 (ADC)，它能夠同時發揮抗體介導的免疫係統調節功能和毒性小分子對腫瘤細胞的殺傷功能，具有協同抗腫瘤作用。臨床前動物模型研究表明，HB0052具有優異的抗腫瘤效果，長半衰期和令人滿意的藥代動力學特性。毒理研究也顯示HB0052安全性和耐受性良好。因此，華奧泰非常高興HB0052能夠獲得FDA批準進入臨床試驗。接下來，華奧泰將在CDE申請IND，這個過程中也感謝hjc黄金城在項目中給予的幫助。

Q2hjc黄金城：CD73是一個新興的腫瘤免疫靶點，華奧泰生物獨辟蹊徑地突破CD73的藍海，一條管線是全球首款CD73靶向複方製劑HB0045；另一條管線是CD73靶向的ADC藥物 HB0052。您認為，華奧泰生物在研的CD73管線未來有沒有可能彎道超車？

占一帆博士：針對CD73華奧泰做了多樣化的布局和考慮。CD73作為潛在的免疫治療靶點，吸引了全球多家公司投入研發。雖然像阿斯利康等公司的進展比我們更快，但至今還沒有一款以CD73為靶點的藥物獲得上市批準，這是我們麵臨的時間挑戰和機會。

由於CD73在許多腫瘤細胞中高表達。雖然它還不是一個成熟的靶點，但我們認為它具備成為ADC靶點的潛力。因此，我們啟動了HB0052項目，期望它能保持CD73的免疫調節作用，並能靶向高表達的腫瘤，實現雙重抑製腫瘤的效果。
另外考慮到CD73的特殊性，存在可溶性和膜性兩種形式。大部分單抗抗體都存在一些缺陷。為克服這些問題，我們研發的雞尾酒複方抗體HB0045采用了雙表位靶向技術，在一定程度上避免了其他項目的缺點。我們的試驗結果表明，HB0045具有出色的酶活抑製和免疫恢複作用，相較於其他對照抗體，具備更好的抑瘤效果。

與PD-1等“神藥”不同，我們認為CD73類抗體可能不會達到同樣的突破。因此，對我們來說，尋找受益人群至關重要，這也是實現CD73靶向抗體價值的一個關鍵方向。近年來我們在生物標誌物方麵進行了布局，以指導合適的適應症和病人篩選，並通過患者分層進行藥效評估。總之，我相信我們的兩款CD73產品可能具備一些優勢，希望能夠有機會實現超越競爭的發展。

Q3hjc黄金城：要實現華奧泰生物腫瘤和自身免疫領域產品的全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？

占一帆博士：我認為挑戰主要存在於兩個方麵。我們的朱向陽總一直致力於打造具有差異化優勢的產品，因為僅有差異還不足以讓我們脫穎而出。在這方麵，我們付出了大量努力。就像我們針對CD73的項目一樣，我們必須確保其在真正的數據上擁有優勢，超越同類在研項目。

此外，我們在自免領域也取得了突破，我們是國內首家推出IL-36R單抗抗體治療罕見病的公司。雖然臨床實驗結果非常亮眼，但對於華奧泰來說，如何將其商業化、擴大適應症等仍然是巨大的挑戰。我們正在通過嚐試雙靶點等方法，發掘其潛能。
作為一家尚未上市的公司，我們需要向外界證明我們產品的價值。我們知道，新藥研發周期長，成功率低，成本高，單靠我們自身的資源和力量依然有很大限製。因此，我們選擇通過擴大BD融資等投入，尋找更多與外界的合作機會，例如通過對外授權共同開發等方式，發掘華奧泰生物藥在腫瘤或自身免疫領域的全部潛力。正如俗話所說，酒香不怕巷子深。我們相信，通過與合作夥伴們的努力，我們一定能為公眾健康事業帶來更多的貢獻。

Q4hjc黄金城：華奧泰生物多個產品線步入到臨床中後期，目前手握BIC、FIC潛力藥物，那麽未來幾年，預期華奧泰生物在研發管線方麵有望迎來哪些裏程碑進展？

占一帆博士：在未來幾年，我對華奧泰的發展充滿信心。首先，我們即將迎來國內首個治療泛發性膿皰型銀屑病（GPP）的抗IL-36R單抗HB0034關鍵臨床試驗，預計將於2025年提交BLA申請，有望成為我們申報的首個創新藥。此外，我們最近在頂級期刊上發布了抗IL-17單抗HB0017的臨床數據表現出色，我們相信它具備BEST IN CLASS的潛力，半衰期長，藥效優越，預計將於2024年Q1進入關鍵III期臨床研究。在腫瘤領域，我們寄予厚望於PD-1/VEGF雙特異性抗體，盡管有許多競爭對手領先一步，但我們希望能夠加快步伐，通過聯合用藥等方式，在未來幾年進入關鍵開發階段。此外，ADC藥物也將進入關鍵開發階段。

我加入華奧泰已經有大約三年時間，我們致力於布局尚未滿足需求的領域，比如纖維化慢性炎症疾病類新型候選藥，目前已經取得了令人矚目的臨床前成果。我們期待未來幾年這些項目能夠進入臨床試驗階段，因為目前華奧泰的產品線非常豐富。雖然麵臨挑戰，但我們對前景充滿信心。

Q5hjc黄金城：目前您在華奧泰生物負責大分子新藥新靶點選擇， 能否分享一下您目前比較關注的新靶點的領域？或繼PD-1/L1抑製劑之後，您認為，腫瘤免疫療法領域的下一個突破有可能會出現在哪裏？

占一帆博士：麵臨著對大分子新藥的挑戰，我們常常都是想盲人摸象一樣，沒有成功之前，我也隻能從我熟悉的領域談起。在大分子藥物的靶點上不僅局限於腫瘤領域，也積極進行了非腫瘤領域的多項嚐試，例如針對纖維化或慢性炎症等疾病的研究。實際上，人類45%的死亡與纖維化相關的疾病有關。然而，目前在這類疾病中，真正有效的分子藥物還相對較少，隻有個別小分子藥物可供選擇。因此，我們已經開始著手布局在這個領域。

我的理念認為：類似IL-17等靶點都具備著“單藥神藥”的潛力。然而，在麵對一些複雜性疾病時，可能不僅僅需要單一靶點的作用，而是需要同時針對多個靶點。當然，在腫瘤領域中，我們也密切關注著PD-1之後的發展，目前的熱點又轉向ADC。然而，ADC也麵臨著一個挑戰，即我們不能隻關注已經飽和的研發靶點，而需要尋找一些新的靶點。當然，新的靶點相對來說更具挑戰性，例如腫瘤特異性抗原。雖然有很多人在這個方向上進行研究，但如何真正實現對腫瘤特異性抗原的靶向治療仍然是一個待解決的問題。因此我們也致力於改善ADC藥物的耐藥性問題，包括原發性耐藥和後期產生的耐藥。我們對於解決這些問題有一些創新的想法和新的平台技術，例如偶聯技術和小分子的多樣性等，這也可能為我們提供一種新的研究角度。

目前，受益於PD-1為主的免疫治療的人群僅占總體的百分之二，三十。事實上，很多腫瘤對所有的免疫治療方法並不敏感。個人研究背景使我更加專注於如何改善腫瘤微環境。目前有很多人也在這個領域進行布局。我們更注重如何改善腫瘤微環境，包括抑製腫瘤相關的免疫抑製細胞和突破纖維化腫瘤的壁壘。為什麽胰腺癌等這麽難治？因為它就像一個被纖維化包裹的腫瘤，免疫治療的單藥無法滲透進去。因此，我認為改善腫瘤微環境應該是一個值得努力的方向。盡管在這些努力方麵仍處於早期階段，但我對這些進展未來持樂觀態度。

Q6hjc黄金城：在您的研究中，對於GM-CSF調節樹突狀細胞和巨噬細胞發育和功能這一塊有長期的研究，並也有發表相關成果的論文，您認為利用GM-CSF調節樹突狀細胞和巨噬細胞的發育和功能，有望在治療免疫相關疾病方麵取得哪些進展？

占一帆博士：我在澳大利亞研究了30多年，專注於探索免疫細胞在生理和病理中的作用，尤其是巨噬細胞。細胞因子是控製免疫細胞生長和功能的關鍵。其中，GM-CSF由一位已故的傑出科學家和他的團隊在澳大利亞發現的細胞因子。

起初，我對細胞因子在細菌感染過程中造血作用感到非常著迷。但隨著研究的深入，我逐漸發現，細胞因子不僅控製免疫細胞的生成，還對其功能產生深刻影響。因此，我花費了大量時間研究細胞因子如何促進巨噬細胞和樹突狀細胞的功能。
隨著研究的不斷深入，我們發現細胞因子的作用有時會產生相反的效果，甚至會持續抑製免疫細胞。因此，在某些試驗階段，通過抑製GM-CSF，我們可以有效減少腫瘤的轉移。然而，這種雙刃劍的形式也使得我們尋找各種疾病中信號傳導的平衡點變得更加困難，需要不斷探索如何通過調節細胞因子的作用來實現更好的治療效果。

Q7hjc黄金城：您在國際頂級期刊發表100餘篇的學術論文，從學術轉向公司研發負責人的角色，您如何看待學術和職業領導角色之間的關係?

占一帆博士：這也是我常常反思的問題。我相信我過去30多年的科學基礎研究為我目前的新角色做了充分的準備。特別是在中國生物醫藥行業逐漸從仿製藥走向自主創新的大環境下，我的免疫細胞科研背景正好符合這個時代的需求，並與華奧泰公司的定位相契合，使我能夠擁有這樣一個新的角色。然而，我仍然不認為自己是一個成熟的企業領導者，因為我在海外的時間較長，還在適應當前職場變化的過程中。

幸運的是，我們備受讚譽的首席執行官朱向陽博士擁有豐富的大分子藥物研發經驗，他可以引領我們的團隊麵對並克服各種挑戰。當我們麵臨創新時代，我們將與團隊一起踏上未曾涉足的道路，一同探索未知的世界。我對能夠完成這一使命充滿信心。

關於華奧泰

華奧泰生物是一家以自主開發為主、著眼於全球的生物新藥研發企業。專注於腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領域生物新藥的研發，目前已有11個項目在臨床階段：包括即將進入關鍵II期，國內首家本土自研針對膿皰型銀屑病（罕見病）的IL-36R單抗；已在臨床II期，在子宮內膜癌和腎癌中已觀測到積極信號的PD-L1/VEGF雙抗；首個具有雙重殺傷作用並針對難治性腫瘤的CD73-ADC等核心項目。

華奧泰目前正在積極尋找國內外合作夥伴，共同推進，合作開發，期待為全球市場提供高質量、高水平的生物藥，滿足廣大患者對可及性高、可負擔性強生物藥的需求，實踐創新改變世界的願景！

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