眼用製劑類型及眼用納米技術的發展

對於眼科疾病的治療來說，局部給藥是一種常規的治療手段。常見的局部眼用製劑類型包括溶液、混懸液、乳劑、凝膠劑、和軟膏劑等。然而由於眼睛結構較為精密、具有獨特的解剖和生物學特性等等，使得局部給藥的藥物隻有小部分能夠到達目標組織，不能在眼部實現有效的遞送，導致眼部用藥的生物利用度較低。

藥學、生物技術和材料科學領域的最新進展促進了新型眼科劑型的開發，這些劑型可以提供持續的藥物遞送、減少給藥頻率並提高藥物的眼部生物利用度^[2]。

眼睛的結構特點^[1]

hjc黄金城眼科藥物製劑服務涵蓋滴眼劑、注射劑、凝膠劑、眼膏劑四大類型，完成多款滴眼劑和玻璃體注射新藥的製劑安全性研究並助力獲批臨床。

眼用製劑背景介紹

2016年至2020年，全球眼科藥物市場規模從277億美元增長至327億美元，複合年增長率為4.2%。隨著未來更多眼科創新藥物的研發和上市，預計2025年將達到464億美元，2030年將達到739億美元。

2016年至2020年，中國眼科藥物市場規模從151億人民元增長至188億人民幣，複合年增長率為5.7%，預計2025年將達到440億人民幣，2030年將達到1,084億人民幣。

從兩個圖對比可以看出，國內增長預期大於全球的增長預期，國內眼科市場潛力巨大。為了盡快填補市場對眼科藥物的需求，近年來眼科藥物持續獲批，越來越多的藥企加入到眼科藥物的研發和生產中。

根據藥融雲數據庫顯示，2014年至今，中國共有234個眼科新藥，其中處於藥物發現階段的藥品共有15個，處於臨床前階段的藥品數量為61個，臨床階段而言，II期臨床的產品最多，達到47個。

眼科疾病分類

從眼科疾病的患病率來看，過敏性結膜炎、幹眼症、白內障和近視的患病率較高，平均每100人裏有10個以上正在遭受其中某種眼病困擾。

其中幹眼症的和過敏性結膜炎的占比較大，且多數眼疾包括白內障、青光眼、視網膜疾病、屈光性眼病等危害性較大的致盲性眼病均與人口老齡化成正相關。

可能損害視力甚至造成盲症的眼疾有視網膜病變、濕性老年性黃斑變性、白內障、青光眼等，其中濕性老年性黃斑變性、青光眼等的致盲性是不可逆的。

眼部疾病分類（單位：每100人）

目前我國眼健康現況嚴峻，中國是全球眼病患者最多的國家。隨著我國老齡化趨勢的發展，白內障、青光眼、幹眼症的患病人數呈現上升趨勢，由高血壓、高血糖引發的視網膜病變患者年齡也在逐漸年輕化。近視是最常見的眼部疾病，目前我國近視患者人數已超6億人，近視率高達48.5%，而且青少年近視率甚至過半。

常見的局部眼用製劑的類型

由於眼科疾病相關基礎研究進展緩慢，關於藥物的研發，中國主要集中在開發已獲批藥物的改良工藝或劑型上。溶液、混懸液、乳劑、凝膠劑、和軟膏劑是常見的局部眼用製劑。其中，滴眼劑長期主導著眼科市場，品類繁多。一般而言，水溶性藥物一般配製成水性溶液，水不溶性藥物被開發成水性混懸劑、乳劑、凝膠劑或軟膏。

滴眼液

大部分眼用製劑是滴眼液。溶液劑型比較容易處理和放大，並且有良好的耐受性。但是需要選擇具有合適的溶解度、緩衝容量和耐受性的適當的鹽型。

混懸型滴眼液

約20%的局部眼用製劑是混懸型滴眼液。親脂性和略溶的藥物可配製成混懸型滴眼液。在製備眼用混懸劑時必須考慮藥物粒度、形態學、形狀和結晶度。

眼用混懸劑的平均顆粒粒度約10μm，粒度越大的處方接觸時間越長，可延長生物利用度，但可能造成刺激性。因此，一般接受較小粒度的眼用混懸劑，但迅速被眼組織吸收，對患者的眼部刺激性較輕。

眼用凝膠劑

凝膠是以聚合物配製，可在水性環境中溶脹的局部眼用製劑。凝膠的獨特能力是通過延長釋放、進而降低消除速率，從而改善藥物的生物利用度。可降低給藥頻率、毒性低、提高患者的可接受度。此外，使用親水性凝膠性狀透明，患者視野不受影響。

眼用乳劑

乳劑是兩種不混溶的液體的分散體係，通過乳化劑一種（分散相）以細小液滴分散在另一種（分散介質）中。將水溶度差的藥物溶於適當的油中，並將油相分散在水中。眼用乳劑藥物的跨角膜滲透與生物利用度可通過調節乳劑油相中藥物含量得到改善。

眼用軟膏

軟膏通常用礦物油或凡士林製備。軟膏與角膜的接觸時間與其他製劑相比顯著更長。但是，局部用眼用軟膏由於會造成視力模糊，患者依從性受限。另外，因為軟膏不能定量，使用眼用軟膏的患者變異性較大。

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注射劑眼科藥物由於其給藥方式難度大在研發階段遇到的阻礙比其他劑型大，hjc黄金城的臨床前眼科研究平台可以實現對兔、狗、小型豬及非人靈長類等動物種屬實現獨特的精細給藥，包括：視網膜下腔注射、脈絡膜上腔注射、玻璃體腔注射等，利用多年的豐富實踐經驗和先進設備，解決客戶關於眼科研究的各種複雜問題，專注細節，把控質量，為客戶提供穩定優質的研究服務。

納米技術眼用製劑發展

如何提高製劑在眼部的生物利用度對藥學工作者來說仍然是一個挑戰。大多數眼部疾病通過局部給藥進行治療。因為滴眼液價格低廉、製備簡便，一直是最常用的眼部給藥劑型。由於眼部的特殊生理構造，存在角膜屏障、結膜屏障、血液- 房水屏障以及血液- 視網膜屏障等，藥液滴入結膜囊內後不斷被淚液稀釋並快速經鼻淚管流失，導致生物利用度差^[3]。

當前，眼部給藥麵臨著非生理濃度的物質施入眼部，眨眼、流淚會使藥物迅速消除。同時，藥物與淚液蛋白結合，藥物可能被淚液中存在的酶代謝掉，此外角膜滲透性差。這些挑戰都是大多數滴眼液和混懸液形式的商業化眼用製劑所要麵臨的。 眼科製劑的最新進展使處方者能夠針對目標眼部疾病選擇合適的劑型。先進的眼科給藥係統經過專門設計和定製，可實現持續或延長的藥物給藥，以減少給藥頻率並提高眼部生物利用度。改善或延長藥物的眼部停留時間具有挑戰性。目前，停留時間從使用滴眼液的幾秒到使用植入物/眼內裝置的數月不等^[2]。

除了傳統的眼用溶液、乳劑、混懸劑、凝膠和軟膏外，越來越多的興趣轉到開發新的、先進的眼用載體，包括納米膠束、納米乳、脂質體、納米混懸劑、原位凝膠等等。脂質納米製劑包括納米乳、固體脂質納米粒、納米結構脂質載體以及脂質體等劑型，近年來在眼科應用發展迅速。

相較於普通滴眼液，納米乳(nanoemulsions) 具有眼部消除速度減慢、作用時間延長等優勢。固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)、納米結構脂質載體(nanostructured lipid carriers，NLC) 及脂質體等新型眼用脂質納米製劑均能延長藥物的眼部滯留時間，提高其生物利用度，且加入親水性高分子輔料後製劑的黏度適宜、生物相容性更好，患者使用時的順應性也有所提高^[3]。

雖然，基於納米技術的配方目前還很少，但當前被認為最有前景能夠改善API遞送入眼部的係統。至2020年底，FDA批準的有11個基於納米技術的眼用製劑，其中3個是納米乳、3個納米混懸劑、3個可生物降解和不可降解的植入劑，1個脂質體、1個納米粒。已上市的眼用納米DDS包括膠束（Cequa）、脂質體（ VISUDYNE, Lacrisek, Artelac Rebalance ）、和納米乳（Restasis, Cyclokat, Ikervis, Durezol, Xelpros, Systane,Complete），還有數款納米乳處於臨床評價階段。

其中包括：

納米乳提供更大的載體與眼球的接觸麵積，可改善角膜通透性、提供局部生物利用度和療效。

納米乳中的表麵活性劑能夠改善納米液滴與角膜前成分的混合，因此藥物能更多的擴散通過角膜。因此，可延長藥物與角膜上皮的接觸時間，並迅速起效。

hjc黄金城眼用製劑開發平台

hjc黄金城順應眼科市場需求，建立了眼用製劑開發平台，助力眼科行業發展。hjc黄金城製劑部可以承接包括眼用液體製劑、眼用半固體製劑等劑型的開發，hjc黄金城擁有溶液劑，混懸劑，乳狀液，凝膠劑，軟膏劑，乳膏劑等多種技術平台。已完成的項目類別包括1、2、4類滴眼液，目前均順利申報，正進行臨床試驗中。

同時hjc黄金城可以承接眼科臨床前研究，眼科平台擁有特殊的眼部球內給藥技術，配備有先進的眼科手術顯微鏡，除了常規的滴眼，眼膏給藥外，還可以實現對兔、狗、小型豬及非人靈長類等動物種屬實現獨特的精細給藥。

hjc黄金城海德堡激光眼科診斷儀 SPECTRALIS®HRA + OCT

[1]: Gawin-Mikołajewicz A，et al. Ophthalmic Nanoemulsions: From Composition to Technological Processes and Quality Control. Mol Pharm. 2021 Oct 4;18(10):3719-3740

[2]. Furqan A. Maulvi, et al. Recent advances in ophthalmic preparations: Ocular barriers, dosage forms and routes of administration. International Journal of Pharmaceutics, Volume 608, 25 October 2021, 121105

[3]楊龍,陳淩雲,魏剛.眼用脂質納米製劑的研究進展[J].中國醫藥工業雜誌,2016,47(12):1592-1599.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.022.

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