各種眼科疾病隨著老齡化逐漸增加，而近年來，眼科疾病的發病率逐漸年輕化，相關眼科用藥市場需求也在不斷蓬勃發展！近期，受疫情影響居家隔離期間，我們日常電子產品的使用時間增加，用眼負擔加重，容易出現眼睛幹澀、疼痛、視物模糊等症狀，小編溫馨提醒您：保持健康護眼的習慣，科學用眼，美好無限！
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眼部疾病
眼睛是一個球狀結構器官，由前段和後段兩個主要部分組成。血眼屏障包括血房水屏障和血視網膜屏障，保護眼睛免受異物的傷害。眼科是研究發生在視覺係統，包括眼球及與其相關聯的組織有關疾病的學科。眼部疾病包括各種眼前節疾病和眼後節疾病。眼前節疾病包括：角膜損傷、幹眼症、角膜炎、結膜炎和白內障等。眼後節疾病最常見於視網膜和脈絡膜。包括年齡相關性黃斑變性 (AMD)、脈絡膜新生血管 (CNV)、糖尿病視網膜病變 (DR)、視網膜母細胞瘤 (Rb) 和後葡萄膜炎等。
各種眼表、眼前部、眼後部疾病[1]
眼部健康是生命健康的重要組成部分，眼部疾病直接影響視力和生活質量。不同於腫瘤，心血管和糖尿病等重大疾病，眼科用藥市場屬於一個容易被忽視的細分市場。全球眼科領域主要用藥產品集中在幹眼症、青光眼、視網膜疾病、眼部過敏、感染等領域。
來源：OMR Global
幹眼症
幹眼症 (Dry Eye Syndrome, DES)，又稱為角結膜幹燥症，是眼表的一種多因素疾病，特征是淚膜穩態的喪失並伴有眼表症狀。幹眼症的症狀主要為眼部的幹澀感、異物感、灼熱感、眼部常伴有黏稠分泌物。幹眼症的治療包括治療淚液功能不全和分泌異常、消炎藥物、手術、調整飲食、環境因素和補充療法。具體治療方式的選擇以其輕重程度和致病因素為依據。
幹眼症市場情況
幹眼症是全球性問題，亞洲幹眼發病率居全球前列。根據弗若斯特沙利文數據，我國的幹眼症患者人數將近2.35億人，其中18%為中重度的幹眼症患者，預計2030年將增長至2.7億。
美國FDA批準用於治療幹眼症的有：Allergan公司的Restasis、諾華的Xiidra和Kala製藥的Eysuvis、Sun Pharma的Cequa。歐洲上市產品有Santen Pharma的Ikervis。國內幹眼症用藥市場份額領先的前幾個藥物是玻璃酸鈉滴眼劑、重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼劑和凝膠、及聚乙烯醇滴眼劑等。
幹眼症藥物概述和舉例
幹眼症類型多樣，主要分為水液性淚液不足幹眼症和脂質性淚液不足幹眼症。前者主要是由於幹燥性角、結膜炎導致，而後者主要是脂質阻塞終端導管導致。幹眼症的患病原理及發病機製較為複雜，主要可歸因於炎症、細胞凋亡、神經調節異常及性激素失調，此外病毒感染或角膜塑形鏡不當使用也可能引發幹眼症。目前幹眼症治療多以藥物為主，主要有抗炎治療、人工淚液、角膜修複、促黏液蛋白分泌等。
環孢素: 是一種免疫製劑抗炎用藥，通過抑製鈣調神經磷酸酶起到抑製T細胞活性的作用。目前主要應用濃度有1%和0.05%，1%濃度主要用於抑製角膜移植後的排異反應，0.05%濃度用於幹眼症治療且不引起角膜病變等副作用。
人工淚液: 國內臨床上用於治療幹眼症的藥品中占比最大的就是人工淚液，是目前主流的治療方法，代表性藥物主要包括玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、羥糖甘、聚丙烯酸凝膠、羧甲基纖維素等。其中玻璃酸鈉市占率最高，其原理是利用與人體淚液較為相似的物質緩解幹眼症酸澀疲勞症狀。人工淚液的成分多種多樣，但大部分都隻是起到保養淚膜和暫時性緩解症狀的作用，對於輕度幹眼症患者有一定效果，但無法從根本上治療中重度幹眼症。
視網膜疾病
常見的新生血管性眼病主要有濕性年齡相關性黃斑變性 (wet-AMD)、糖尿病視網膜病變 (DR)、糖尿病黃斑水腫 (DME) 和視網膜靜脈阻塞 (RVO)等。血管內皮生長因子 (VEGF) 與新生血管性視網膜疾病密切相關，也是有效的治療靶點。抗 VEGF 藥物能夠減少新生血管形成，降低血管通透性。VEGFR 是眼科類藥物開發研究得最多的靶點，抑製 VEGFR 功能可有效減少視網膜新生血管化及水腫的發生。在全球眼科藥物市場，由於抗 VEGF 藥物能有效抑製新生血管的形成並促進已有的新生血管消退，已成為眼底血管疾病的主要手段。
全球已上市的4款抗VEGF眼用生物藥[2]
雷珠單抗 (Ranibizumab): 是一種人源化單克隆抗體片段，可靶向 VEGF-A 的所有同種型。是首個抗 VEGF 眼用生物藥。適應症包括新生血管性 (濕性) 年齡相關黃斑變性(wAMD) 、視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫 (MEfRVO) 、糖尿病性黃斑水腫 (DME)、近視性脈絡膜新生血管 (mCNV）等。
阿柏西普 (Aflibercept): 是一種來自人 VEGFR1、VEGFR2、IgG1 的特定結構域的重組融合蛋白。作用靶點為 VEGF-A，VEGF-B，PIGF。適應症有新生血管性 (濕性) 年齡相關黃斑變性 (wAMD)，視網膜靜脈阻塞 (RVO)，糖尿病性黃斑水腫 (DME) 和糖尿病性視網膜病變 (DR) 等。
康柏西普 (Conbercept): 是由 VEGFR1、VEGFR2 和部分 Fc IgG1 胞外結構域組成的重組人融合蛋白，作用靶點為 VEGF-A，VEGF-B，胎盤生長因子(PIGF) 。是中國首個獲得世界衛生組織國際通用名的生物製品Ⅰ類新藥。適應症包括新生血管性 (濕性）年齡相關黃斑變性(wAMD) 、繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管 (pmCNV) 引起的視力損傷、治療糖尿病性黃斑水腫 (DME) 引起的視力損傷。
布洛賽珠單抗 (Brolucizumab): 是一種靶向 VEGFA 的新型抗 VEGF 藥物。是一個單鏈抗體片段。是首個可以間隔3個月給藥的抗 VEGF 藥物。適應症為新生血管性 (濕性) 年齡相關黃斑變性 (wAMD) 。
國外競爭如火如荼，國內多家藥企也在積極開展眼部疾病用藥的臨床試驗。如百奧泰、信達生物、齊魯製藥等。
來自百奧泰官網
來自信達生物官網
青光眼
青光眼是導致不可逆視力喪失的主要原因。青光眼是一組以視網膜神經節細胞進行性退化為特征的視神經病變。通常到相對晚期才出現症狀，導致診斷經常延遲。神經節細胞的丟失與眼壓水平有關。所以降低眼壓是治療青光眼的有效方法。
青光眼可分為兩大類：開角型青光眼和閉角型青光眼。在美國，80%以上的病例是開角型青光眼；然而，閉角型青光眼導致大量嚴重視力喪失。開角型和閉角型青光眼都可能是原發性疾病。繼發性青光眼可能由外傷、某些藥物 (如皮質類固醇) 、炎症、腫瘤或色素分散或假性剝落等疾病引起。
降壓藥物應以最少的藥物劑量和最小的副作用達到目標眼壓。藥物選擇會受到成本、副作用和給藥方案的影響。一般來說，前列腺素類似物是一線藥物。通過降低流出阻力來降低眼內壓，從而導致通過葡萄膜鞏膜通路的房水流量增加。且幾乎沒有全身性副作用。但是會引起局部不良反應，如結膜充血、睫毛延長和變黑、眼眶脂肪減少、誘導虹膜變黑和眼周皮膚色素沉著等。另外，青光眼藥物長期使用會產生耐藥性，且不同病人對不同機製藥物的敏感性和副作用不一樣，因此需要新機製藥物聯合使用。
用於降低眼壓的藥物[3]
抗感染、抗炎
可用抗生素進行局部治療的眼部感染一般是前部的淺表感染，如結膜炎、角膜炎和瞼緣炎。導致嚴重結膜炎和角膜炎出現的風險因素包括：糖尿病、免疫抑製、及一些潛在的眼科病理 (如幹燥綜合征、角膜營養不良、角膜移植、近期眼科手術、隱形眼鏡佩戴、淚管阻塞) 和局部皮質類固醇治療等。代表性的治療產品有地塞米鬆、左氧氟沙星等。
局部眼科製劑舉例[4]
挑戰與展望
血眼屏障保護眼睛免受異物的傷害，但同時也限製了分子向眼內腔的滲透，導致眼內治療效率低下。由於眼睛特殊的生理屏障和結構，導致眼部疾病的診斷和治療效率低，缺乏特異性。因此親脂/水性質、透膜性、電荷等因素都是貫穿藥物設計始終的考量要點。
抑製 VEGF 雖然具有顯著的治療有效性，但係統性阻斷 VEGF 通路會伴隨副作用的發生。另外，目前治療手段多為眼內注射，患者依從性較差，因此需要從藥物分子結構設計、劑型改良創新。因此，開發創新的眼部疾病診斷和治療方法正受到高度關注。比如括基因治療、幹細胞療法等。相信隨著對機製的不斷深入探索以及相關技術的不斷優化，眼科用藥會迎來更多突破，為更多患者帶來看見的希望！
參考文獻：
[1]. Sherif A Gaballa, et al. Corticosteroids in ophthalmology: drug delivery innovations, pharmacology, clinical applications, and future perspectives. Drug Deliv Transl Res. 2021 Jun;11(3):866-893.
[2]. Stephanie M Kaiser, et al. Current and Future Anti-VEGF Agents for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. J Exp Pharmacol. 2021 Sep 29;13:905-912.
[3]. Robert N Weinreb, et al. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014 May 14;311(18):1901-11.
[4]. Victoria Aramă. Topical antibiotic therapy in eye infections - myths and certainties in the era of bacterial resistance to antibiotics. Rom J Ophthalmol. Jul-Sep 2020;64(3):245-260.
[5]. Yuhua Weng, et al. Nanotechnology-based strategies for treatment of ocular disease. Acta Pharm Sin B. 2017 May;7(3):281-291.
[6]. Kuei-Ju Cheng, et al. Ocular Disease Therapeutics: Design and Delivery of Drugs for Diseases of the Eye. J Med Chem. 2020 Oct 8;63(19):10533-10593.
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