美問必答 | 關於小分子化合物結晶過程中避免油析的策略

油析現象稱為“出油”，也被稱為液-液脫混或液-液相分離(LLPS)。油析過程產生的溶質富集相稱之為油相，溶質含量較少的稱為水相。油析在試驗中的出現頻率取決於具體的試驗條件和所涉及的物質體係。有些物質或反應條件下，油析可能比較常見，包括：低熔點，相對分子量比較大，多肽、環脂肽類；分子種含有柔性結構，比如長的碳鏈，容易旋轉；糖類等。

在試驗中，油析現象出現可能會導致分析結果不準確；反應速率變慢，產物回收困難，設備堵塞等問題，影響試驗的正常運行。為了避免或解決油析現象，可以采取控製過飽和度，添加晶種，去除雜質，去除溶劑殘留，控製溫度，更換溶劑體係，通過調整pH值、控製攪拌速度等操作條件來減少油析的可能性。

此前hjc黄金城工藝部助理主任章中華博士做客雲講堂為大家講解了小分子化合物結晶過程中避免油析的策略，並通過實際案例解讀油析解決方案，hjc黄金城為大家整理了直播中的高頻提問，希望能夠進一步幫助或減少關於油析/結晶的苦惱。

歡迎點擊下方圖片，觀看直播，回顧章中華博士的整場分享。

問：漿料轉化是什麽意思？漿料熟化過程中需要一直攪拌嗎？

答：漿料轉化是一個熟化的過程，漿料顧名思義是沒有一個溶清的體係，是一個混懸的狀態，樣品加入到某種溶劑中形成混懸液，混懸液在長時間攪拌下，會像奧斯特瓦爾德規則一樣，假設是亞穩定結晶或者無定型，有可能會慢慢地轉化到能量更低的結晶形式，這就是熟化。
漿料熟化過程中需要一直攪拌，攪拌能夠加速擾動，否則晶種加入後保持在一個位置，很難起到誘導作用。攪拌對於漿料熟化很重要，磁力攪拌和機械攪拌都是可以的。

問：反溶劑結晶過程中，加晶種的時候，晶種也變成了油狀物，該如何處理？

答：我舉個例子，假設在加晶種的時候，出現這種狀況，可以選擇把晶種的量加大，或者需要注意加料的順序。例如，前麵是反溶劑加到良溶劑中的結晶方式，那可以考慮先把晶種加入到不良溶劑中，形成混懸液，再把需要的結晶的樣品慢慢滴加到帶有晶種的溶液中，要注意加料的速度要慢，這樣可能會誘導出來。

問：如何判斷晶型純度？如何判斷為混晶？

答：通過單晶的數據模擬出粉末圖進行判斷，這個是最標準的方式。如果有些化合物很難製備出單晶，則可以通過多批次的試驗，比如通過不同的結晶手段，結果發現拿到的樣品的XRPD， DSC和TGA，所有的數據都能夠吻合，XRPD圖都一致，那這個時候你可以基本可以判定它是單一的晶型。

混合物的XRPD譜圖是各個組分XRPD譜圖的疊加，所以XRPD多峰最有可能的情況就是混入了該化合物的其它晶型，假設 A 和B 混晶，兩種晶型的特征峰可能都會出現。由於具備指紋屬性，所以可以通過XRPD 圖能觀察到包含A和B的特征那麽就可以判斷是混晶。如果判斷晶型純度的話，則需要定量分析方法開發。僅僅通過一張XRPD圖，很難看出晶型比例的。

問：結構類似的晶型 在產品中是如何除去的？

答：用來誘導的晶種量是非常小的，外來物加入後誘導出一批樣品，接下來再用誘導出來的產品作為晶種，再去誘導下一批，慢慢地，加入的外來物就會被逐漸稀釋，逐漸就被去除了。

問：如果在-10度明顯出現混懸有固體產生，後續過濾時候變成粘液應該如何解決？

答：看起來像是固體，但其實他不是真正的固體（晶體），實際上是一種膠狀物，當用一次性吸管把他吸上來會發現立刻吸潮然後融化。解決方案可以參考直播中案例的方案，或者可以嚐試溫度降低一些再考察，也可以考慮延長攪拌時間。

關於結晶，您還有什麽困惑和感興趣的話題嗎？歡迎在文章最後留言評論，hjc黄金城願與醫藥同行常常互通有無，共同進步與發展。