美問必答 | 原料藥溶劑殘留操作答疑手冊

原料藥溶劑殘留是藥品生產過程中需要注意的關鍵問題之一，當原料藥或製劑中存在溶劑殘留時，可能會對藥品的穩定性、純度和藥效產生負麵影響。攻克原料藥溶劑殘留難點涉及多個方麵，例如如何選擇合適的溶劑、優化合成工藝條件、采用有效的溶劑去除方法等。同時，通過科學的檢測方法來監測和確保溶劑殘留在可接受範圍內也是必不可少的一環，建立靈敏度高、準確性好的分析檢測方法，以確保對殘留溶劑的檢測達到國際標準要求，保障患者用藥安全和有效性。

hjc黄金城雲講堂邀請工藝部分析組長解矛盾與我們一起分享臨床前操作中對於原料藥溶劑殘留挑戰和解決方法。

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提問：起始物料倒數第2步中用到了苯，我原料藥的合成工藝有4步，應該能在後續的工藝中清除掉，在API中殘留的可能性很低，是不是就可以不用研究了？

解矛盾：是否需要進行研究取決於您購買的原料的廠家是否已經進行了相關研究。如果廠家按照原料藥標準進行了研究，那麽您可能不需要再進行研究。但如果廠家沒有進行相關研究，那麽還是需要研究殘留的可能性。一般來說，購買的原料基本上是試劑級別的，很少會按照原料藥標準進行苯殘留的研究，所以很可能需要進行這方麵的研究。

提問：如果工藝隻有3類溶劑，是不是可以直接用幹燥失重來進行檢測？

解矛盾：是否使用幹燥失重來進行檢測樣品，主要取決於樣品是否熱穩定。如果是固體樣品，比較多具有熱穩定性。在 ICH-Q3C 中，可以使用幹燥失重進行檢測，限度要求小於0.5%。但是，建議有條件還是選擇專屬性更強，準確度更高的方式進行佐證，如果代表性批次經過檢測結果與幹燥失重的結果相近，那麽可以在後續的生產中使用幹燥失重進行檢測。

提問：LD50能不能用來計算限度?

解矛盾：這是不可以的，國家藥監局在22年曾明確表示，LD50值不能參與限度製定，LD50代表半數致死量，這意味著毒性太大了，不能用來計算安全限度。

提問：用TD50法計算限度，毒理數據有多個，怎麽進行選擇？

解矛盾：建議選擇數值小的數據。

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