多元視角！核酸藥物研發策略與產業前景開拓【CBA核酸論壇係列報道-3】

2024年6月28-29日，2024首屆美國華人生物醫藥科技協會CBA-China中國年會在蘇州國際博覽中心成功舉辦。為探討前沿科學技術，展望行業發展趨勢，hjc黄金城/hjc黄金城院士創新藥熟化中心聯合主辦了分會場十七核酸論壇，核酸領域的專家學者們分別圍繞創新前沿研究、工藝開發及產業化創新三大主題帶來了精彩分享。

29日下午，主題三“核酸藥物的產業化創新”現場圍繞核酸藥物研發展開熱烈討論，話題覆蓋藥物類型、適應症、技術和生產的全鏈，期望協力推動核酸藥物研究的創新與進步！

策劃人致辭
CBA-China年會核酸論壇

“新思路，新希望”

策劃人hjc黄金城化學部研發副總裁杜柱博士代表hjc黄金城對各位嘉賓的到來表示了熱烈的歡迎。

杜柱博士表示：本次專場的專家們將分享他們在核酸藥物產業化創新的深刻見解和最新研究成果。從寡核苷酸藥物的質量控製到核酸適配體藥物的臨床應用，再到小核酸幹擾藥物的化學修飾和遞送技術。隨著技術的不斷進步和對疾病理解的深化，核酸藥物無疑將在醫藥領域扮演越來越重要的角色，為患者帶來新的希望和治療選擇。希望本次討論能夠為聽眾對於這一領域的挑戰和未來發展方向帶來新的思路。

專家演講
核酸藥物的產業化創新

“質量控製的挑戰”

繼上午深入探討工藝話題之後，我們有幸邀請到貝信生物CEO孔素東博士帶來了“寡核苷酸藥物的質量控製淺析”的精彩分享。首先，孔博士回顧了寡核苷酸藥物及其相關的指導原則，並重點介紹了原料藥的雜質研究和廣泛應用的高效液相色譜法（HPLC）。在生產過程中，寡核苷酸藥物既展現出優勢也麵臨挑戰。目前，小核酸藥物主要通過固相合成工藝生產，其原料易於獲取，產能也能滿足當前的生產需求。然而，由於它們容易被酶類降解，因此在放大時，如何減少藥物降解成為了一個挑戰。在雜質分析方麵，了解藥物結構性質對色譜保留行為的影響至關重要。孔博士分享了不同來源的雜質及其控製要點，在質量控製方麵，孔博士強調了雜質限度的重要性，並指出目前以多肽為標準參考居多，但最終需要結合藥理、毒理結果來確定。他介紹了常用的HPLC方法，包括陰離子交換（AEX）、離子對-反相（IP-RP）和尺寸排阻色譜（SEC），並強調了SEC在分離寡核苷酸二級結構方麵的優勢。

“核酸適配體研究進展”

時隔20年，核酸適配體藥物領域獲得新突破，再度燃起行業關注和市場信心。安沛治療聯合創始人/首席執行官何伊欣博士分享了“創新核酸適配體藥物治療骨骼肌肉和腫瘤疾病”。核酸適配體藥物，不僅具有直接成藥的潛力，還在靶頭探索方麵展現出獨特的優勢。其適應症範圍廣泛，但同時麵臨靶點選擇、親和力低和半衰期等挑戰。何博士詳細介紹了安沛治療的團隊和發現技術平台，骨代謝疾病是團隊研究的重點之一，治療策略包括促進骨形成和抑製骨吸收。在硬骨抑素分子機製方麵，何博士分享了團隊在骨質疏鬆模型上的研究成果，並對成骨不全和低磷血佝僂病進行了深入探索。團隊希望在明年能夠將研究成果推進至臨床研究階段，盡早為患者帶來新的治療選擇。此外，何博士還介紹了核酸適配體藥物在腫瘤治療中的應用場景拓展。在三陰乳腺癌細胞係的研究中，團隊意外發現了硬骨抑素的重要作用，為腫瘤治療提供了新的視角。何博士還提到，對於難以成藥的靶點，或許可以通過PROTAC分子作為靶頭的方式進行幹預，這為核酸適配體藥物開發提供了新的思路。

“溫故知新，發揮小核酸藥物優勢”

聖諾醫藥大中華區CSO楊憲斌博士帶來了“小核酸幹擾藥物的化學修飾、遞送和臨床進展”分享。楊博士首先回顧了小核酸藥物的發展曆程，特別提到了Inclisiran注射液——全球首個小幹擾RNA（siRNA）降膽固醇藥物的收購案例，並進一步分析了2023-2024年間BD事件。從RNAi機製的發現到Inclisiran成為首款治療慢性疾病的小核酸藥物，其成功不僅驗證了小核酸藥物的長效性和低耐藥性，還預示著其在未來慢病治療領域的廣闊前景。楊博士詳細解釋了小核酸藥物研發熱潮的原因，包括遞送技術的突破、大型藥企的收購和投資，以及mRNA技術的發展，這些都極大地推動了小核酸藥物的研發進程。他強調了小核酸藥物相較於小分子藥物和單抗藥物的優勢，包括開發維度的降低、靶點的豐富性、長效治療的驗證以及提高患者依從性等。楊博士還分享了聖諾醫藥在克服小核酸藥物研發技術瓶頸方麵的經驗和策略。

“技術創新突破給藥關卡”

濱會生物副總裁許雁博士分享了“全鏈長核酸藥物技術平台的構建及在新藥研發中的應用”，圍繞mRNA的四種結構特性及其在藥物研發中的應用徐徐展開。首先，許博士介紹了mRNA的戴帽結構，並指出其在解決膜蛋白抗體製備難題中的關鍵作用，並分享了無帽結構的改良。在研發應用方麵，許博士提到了利用無帽結構進行的mRNA肉毒毒素檢測研究，並討論了環狀mRNA技術，雖然初見苗頭但尚未廣泛應用於藥物研發，指出環狀mRNA在體內遞送後存在抗體滴度不足的問題。許博士分享了溶瘤納米顆粒的研發進展，特別是在黑色素瘤治療領域的應用。她指出，溶瘤病毒的給藥途徑是一個重要的關卡，將溶瘤病毒直接送達到腫瘤細胞，解決了遞送難題，並避免在體外進行活病毒培養。此外，她還提到了靜脈注射方案的初步結果，並強調了持續優化的必要性，特別是通過交聯抗體提高靶向性。許博士還分享了序貫給藥策略在瘤內和靜脈注射中取得的優異效果，通過機製研究和人工智能篩選確定了新的替代物，以減少副作用並加強抗腫瘤通路。

“肌肉疾病適應症拓展”

迦進生物CEO吳昊博士帶來了“抗體-小核酸偶聯藥物用於治療肌肉疾病”的分享，深入探討了siRNA藥物在肌肉疾病治療中的新突破和應用前景。吳博士首先指出，盡管已上市的siRNA藥物主要靶向肝細胞，但通過抗體-小核酸偶聯藥物（ARC）技術，可以實現siRNA的肝外遞送，為治療肌肉疾病提供新的可能性。他強調，與傳統的siRNA相比，ARC技術通過特異性抗體的靶向作用，能夠更精確地將藥物遞送到病變肌肉組織，從而提高療效並減少副作用。吳博士詳細介紹了兩種適應症的應用案例。首先是強直性肌營養不良症（DM1），他解釋了ARC如何通過靶向肌肉組織中的轉鐵蛋白受體1（TfR1）來實現siRNA的高效遞送，並通過siRNA釋放後敲低致病的DMPK mRNA，從而發揮治療作用。第二個案例是增肌應用，吳博士介紹了現有增肌藥物的局限性和迦進生物在研管線的優勢。

“藥物設計與體外藥效評價策略”

hjc黄金城生物部高級主任毛卓博士重點介紹“siRNA藥物設計的關鍵要素以及體外藥效評價的方法”。首先，siRNA在線設計工具siDirect的使用，提供了一種快速、高效的siRNA設計途徑。但同時，研究人員也需要認識到它的局限性，比如在設計過程中可能存在的偏差和不足。接下來，毛博士展開探討了siRNA的設計規則，這些規則包括避免位於SNP位點、GC含量的控製、避免回文結構等，這些規則對於確保siRNA的特異性和穩定性至關重要。在siRNA脫靶預測方麵強調了Tm值的重要性，即Tm值越高，siRNA與靶點結合的能力越強，從而降低脫靶風險。最後，毛博士重點介紹了siRNA體外藥效評價的多種方法，包括GalNAc相關實驗、siRNA相關實驗，以及案例分析。這些方法涵蓋了從siRNA的細胞攝取、結合、轉錄到基因敲除效率的全麵評估。通過案例展示了如何從目標發現到候選藥物的篩選，並最終進行安全性評估和毒理學評價。通過這些策略，能夠更準確地預測和評估小核酸藥物的療效和安全性，為新藥研發提供強有力的支持。

hjc黄金城生物分析服務部門擁有專業的科研團隊，分析實驗室配置先進的儀器設備，實行信息化管理，實驗研究符合FDA/NMPA GLP標準要求，服務內容涉及藥代動力學、毒代動力學、藥效學、免疫原性和生物等效性等研究方麵，為客戶提供小分子藥物、生物製劑、疫苗和生物標記物的篩選、開發及臨床前研究。

圓桌對話
CBA-China年會核酸論壇

暨南大學基礎醫學院生化係費嘉教授從學術界的前瞻視角出發，指出目前投資者更傾向於關注化學修飾和遞送方式等小創新，而對於靶標的原創性創新興趣不足。他強調，雖然原創性靶標存在風險，但結合臨床需求，從長遠來看，其重要性不容忽視。聖諾醫藥大中華區CSO楊憲斌博士則認為，我們正處於核酸藥物發展的起點，這是一個需要在科學基礎上勇於承擔高風險的複雜係統工程。

當討論到核酸藥物是否可被視為第三次藥物發展潮流時，楊憲斌博士回顧了FDA批準的藥品，指出大部分仍是小分子藥物，並提出小核酸的堿基配對和待探索的靶點是未來發展的關鍵。費嘉教授談到，不能簡單地認為第三代藥物必然優於第一代或第二代，藥物的療效和數據才是判斷的準繩。他還提到，小核酸藥物正在進入非編碼RNA藥物的新領域。安沛治療聯合創始人/首席執行官何伊欣博士回顧了核酸藥物的發展曆程，強調了從蟄伏到突破的契機。他認為，不同藥物在不同情況下具有其特殊優勢，基礎研究對疾病生理的理解至關重要。擁有深入的洞察力和利用先發優勢，是推動行業發展的關鍵。

在討論核酸藥物是否能夠根本治愈某些疾病時，昂樸生物CEO竇同海博士從遺傳病的視角出發，指出臨床上存在大量由基因突變引起的疾病，患者麵臨藥物缺乏的問題。核酸藥物因其能夠針對特定基因序列，有望做到對各種疾病相關的特定遺傳或分子異常的“治本”，為這些疾病提供了新的治療前景。他分享了與漸凍症鬥士蔡磊先生的合作進展，展示了在遺傳病基因檢測、研究轉化及人源組織模型構建方麵的專業度和新進展。

最後，嘉賓們對核酸藥物的未來發展進行了展望，一致認為盡管小核酸藥物的市場體量目前還較小，但在提高效率和加速研發方麵具有巨大潛力。

結  語

論壇的三大主題係列報道已結束，但我們對核酸藥物研發的長久探索還在繼續。此次專家們的深入討論不僅展示了核酸藥物的臨床價值與應用前景，也為行業的發展提供了寶貴的見解和靈感。隨著技術的不斷進步和對疾病理解的深化，核酸藥物有望在未來的醫藥領域扮演更加重要的角色。