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全世界就會有一個人走進阿爾茨海默症的世界
阿爾茨海默氏症（Alzheimer’s Disease）是21世紀人類麵臨的最大健康威脅之一。它是一種由腦細胞逐漸退化引起的神經退行性疾病，其特征是大腦功能受損（如記憶、語言、思維和行為受損），最終會因營養不良或肺部感染等導致死亡。主要見於老年人，並且會隨著患者年齡的增長病情逐漸加重。我國約有1000萬阿爾茲海默病患者，預計到2050年，患者人數將達2700萬。WHO 預測到2050年全球患病總人數會飆升至1.35億，這可能是人類將要麵臨的最嚴重的健康危機之一。
遺憾的是，至今我們還沒有能找到阿爾茨海默病的發病原因和有效的治療辦法。阿爾茨海默症藥物的研發是失敗率最高的領域，現有的藥物隻能減緩大腦疾病的發展，無法逆轉疾病。但是在AD藥物的研發的路上，科研人員從來沒有停下腳步。hjc黄金城具有多年評價AD新藥的豐富經驗，具有從體外、ex-vivo和多種體內有效的模型評價新藥的能力。在動物模型方麵，擁有大小鼠的記憶獲得障礙模型、記憶鞏固不良模型、記憶再現障礙模型、新物體識別模型、D-半乳糖誘導的記憶障礙模型等。在記憶功能的測試方麵可采用跳台法、避暗法、
Morris水迷宮法、CognitionWall、新物體識別法等多種測試方法對動物的記憶功能進行有效的測試。
在先前的研究中已顯示脂質的氧化降解與幾種神經退行性疾病的發展有關，因人們假設調節脂質過氧化可能對治療阿爾茨海默氏病（AD）有效。近日Salk團隊對於這一假設進行了進一步的證實。
CMS121減輕AD小鼠的認知功能障礙
該研究主要集中在CMS121上，非瑟酮衍生物CMS121是針對神經變性的這些方麵而開發的小分子，其天然存在於水果和蔬菜中。研究人員再次將小鼠改造為可發展為阿爾茨海默氏症的小鼠，從9個月大（相當於人類中年）起每天給予一定的CMS121劑量。在治療開始之前，小鼠已經表現出學習和記憶問題。將小鼠分為三組，分別為給予健康小鼠CMS121注射、接受CMS121治療的患病小鼠和不接受治療的患病小鼠。在三個月後即小鼠12個月大的時候對這三組小鼠進行了記憶和行為測試。
CMS121減輕轉基因AD小鼠的認知功能障礙（圖片來源：Science Direct）
研究人員分別從空間記憶（A），反應抑製（B）和語境記憶（C）這三個方麵將三組小鼠與它們年齡相匹配的健康WT小鼠進行對比。
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圖A中雖然所有的小鼠都能在MWM（水迷宮）中進行四次試驗後都能找到可見平台，但未經治療的AD小鼠花費了更多的時間來定位隱藏平台。相比之下接受CMS121治療的AD小鼠與WT小鼠相同，僅在一次試驗（T1）後即可定位隱藏平台。
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圖B通過在5分鍾的試驗中測量小鼠在EPM（高架迷宮）張開雙臂停留的時間來去評估反應抑製。與其他測試組相比，未經治療的AD小鼠在張開雙臂上花費的時間明顯更長，然而WT組和接受CMS121治療的AD小鼠之間是表現並無差異。
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圖C通過恐懼條件測試測得AD小鼠的語境記憶受到損害。第一天讓幾組小鼠接受同一種厭惡聲音刺激，24小時後將小鼠放回同一個房間120秒鍾但是沒有厭惡聲音刺激。AD小鼠僵硬住的時間明顯短於其他測試組，而與WT小鼠相比，用CMS121處理的AD小鼠沒有顯示出這種語境記憶缺失。
CMS121可防止脂質過度氧化並減少神經炎症
CMS121減少脂質過氧化並具有抗炎特性（圖片來源：Science Direct）
脂質過氧化作用被認為是AD細胞病理學的重要標誌。膜脂質的過氧化不僅會損害脂質雙層功能和細胞完整性，而且脂質過氧化的副產物還可以作為親電子醛與DNA交聯或與氨基酸共價結合，從而幹擾核酸和蛋白質的結構和功能。此外，它們還可以作為能夠誘導炎症的信號分子。
研究人員評估了CMS121防止細胞和動物脂質過氧化增加的能力。
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在HT22神經元細胞係中，穀胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的抑製劑RSL3誘導脂質過氧化增加，GPX4是脂質過氧化物的重要排毒劑。而CMS121能夠阻止RSL3引起的脂質過氧化作用的增加（圖A ）。
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CMS121還抑製了LPS激活的BV2小膠質細胞的脂質過氧化作用（圖 B）。
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重要的細胞毒性副產物和脂質過氧化的標誌物是4-羥基壬烯醛（4HNE）。體內觀察到未經處理的AD小鼠海馬中4HNE蛋白加合物的增加，經CMS121的處理降低了AD小鼠海馬中4HNE蛋白加合物的水平（圖C ）。
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在AD中，15LOX2與炎症有關，在人類AD患者中其水平升高。同樣，我們的結果表明未經治療的AD小鼠海馬中15LOX2的增加，CMS121的處理使AD小鼠的15LOX2水平降低至和未處理的WT小鼠相近水平（圖D）。
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大腦中炎症應激的另一個標誌是神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP），脂質過氧化會增加其在海馬中的水平。研究人員發現AD小鼠海馬中GFAP水平增加，而CMS121的治療降低了它的水平（圖E）。
這些結果表明，CMS121 在體內具有抗炎作用，這可能與其對AD中脂質過氧化增加的預防作用有關。
CMS121調節脂質代謝
近日，在索爾克研究所（Salk Institute）研究阿爾茨海默氏症治療方法的科學家們發現了一些關鍵機製表明CMS121可以參與調節脂質代謝，進而逆轉AD小鼠的記憶力喪失。這一發現不僅預示著臨床試驗的可能性，而且為研究人員提供了一個新的可考慮的靶點來更廣泛的開發治療阿爾茨海默症的藥物。
基於以上試驗結果以及脂質代謝和脂質過氧化之間的直接聯係，Salk團隊繼續研究了在治療和未治療的AD小鼠中不同脂質基團的水平如何變化。未治療的AD小鼠與CMS121治療組相比，觀察到總脂質相關代謝物水平升高。
總脂質代謝水平 圖片來源（Science Direct）
並且脂質的總體增加與AD小鼠中棕櫚酸酯和FASN蛋白水平的增加相關。FASN是脂質合成中的關鍵酶，它利用NADPH催化由乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A形成棕櫚酸酯。
棕櫚酸酯水平 圖片來源（Science Direct） FASN蛋白水平 圖片來源（Science Direct）
數據表明CMS121確實可以使AD小鼠的棕櫚酸酯水平正常化，而且經CMS121處理的AD小鼠FASN水平較未經處理的AD小鼠低。
FASN是CMS121的靶點
這些結果促使該團隊繼續對已故患者大腦樣本中的FASN水平進行分析。結果發現這些人類受試者的FASN分子數量遠高於與他們同齡的健康對照者，這進一步表明FASN很可能是治療阿爾茨海默氏病藥物的重要靶點。
HT22細胞裂解物中FASN酶活性 圖片來源（Science Direct）
為了進一步確定CMS121調節脂質代謝的靶標是FASN，研究人員對HT22（小鼠海馬神經元細胞）進行了藥物靶標鑒定分析（DARTS）。測量了HT22細胞裂解物中FASN的酶促活性，用已知的FASN抑製劑三氯生用作陽性對照。由圖可以看出動力學曲線線性階段的Vmax隨CMS121濃度的增加而降低，證明了FASN的活性是由CMS121介導的，進而證實了FASN確實是CMS121的生物學靶標。
結果與討論
以上這些試驗結果均證實了非瑟酮衍生物CMS121確實能夠減輕AD小鼠的相關認知功能下降，並減少小鼠海馬中的毒性脂質過氧化產物4HNE。我們已經確定FASN是CMS121的靶標，FASN是AD患者中脂質合成的關鍵酶，在脂質合成中會增加。通過CMS121抑製FASN可以防止脂質過氧化、神經炎症和細胞死亡，並將不穩定的脂質代謝與認知功能障礙、神經炎症和神經變性聯係起來。研究人員接下來會繼續致力於臨床試驗以研究其對人體的有效性。這項研究也為AD藥物研發領域開辟了有趣的新途徑，研究人員也希望它能啟發其他科學家研究靶向FASN的化合物和脂質過氧化過程。
hjc黄金城會持續關注AD藥物研發的進展，希望能為AD新藥研發貢獻一份力量。
參考鏈接：
https://www.salk.edu/news-release/new-molecule-reverses-alzheimers-like-memory-decline/
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