Nature：BATF3改善T細胞記憶應答，有望改善免疫療法的療效
堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF-like 3（BATF3）在常規I型樹突狀細胞的發育中起到關鍵作用，而這種樹突細胞在諸如病原體的交叉呈遞以及CD8+ T細胞介導的腫瘤免疫等免疫反應中是必需的。在CD8+ T細胞介導的免疫應答過程中，T淋巴細胞分別經曆初始激活/啟動，大量增殖、亞群分化、種群收縮和穩定的記憶池的形成。
近期，德國維爾茨堡大學研究人員Marco Ataide等人通過證明BATF3的作用，闡明了CD8+ T細胞存活和記憶的分子調控中的一個重要步驟，並將其發表於9月28日Nature Immunology雜誌。文中顯示BATF3在T細胞啟動後第一天內短暫表達，可以持續的對T細胞本身產生效應。缺乏Batf3表達作用的T細胞能夠正常增殖和分化，但隨後數量急劇下降，記憶反應減弱。反之亦然，BATF3的過度表達延長了了CD8+ T細胞的存活時間並促進了它們向記憶的轉變。這是由於在信號通路當中，BATF3通過促凋亡因子BIM調控著T細胞的凋亡和存活。而如果能夠對這一機理加以應用，那麽就可以對CD8+T細胞的存活和記憶進行編程和修飾，從而延長這一腫瘤免疫關鍵細胞的作用時間，使腫瘤免疫反應能夠抵禦未來的威脅。
記憶性T細胞
T細胞和經典樹突細胞之間的相互作用是哺乳動物免疫係統的一個特征。在這種相互作用的經典模型中，經典樹突狀細胞將病原體的抗原呈遞給CD8+ T細胞，CD8+ T細胞識別抗原並進行快速克隆擴增。這種擴大的效應T細胞群可以識別並殺死宿主內的受感染細胞。
隨著病原體的成功清除，大多數擴增的T細胞在促凋亡因子BIM（Bcl2l11）介導下發生凋亡。然而，這些T細胞的一個亞集會在最初的病原體清除後仍作為記憶性T細胞存在。如果宿主再次受到感染，這些記憶細胞可以迅速攻擊同一種病原體。
BATF對CD8+ T細胞的作用
研究人員利用BATF3缺陷小鼠與野生型小鼠對比，來探究BATF3對CD8+ T細胞的內在作用。研究顯示，在野生型和BATF3基因敲除小鼠的一係列初次和繼發感染中，這些小鼠的CD8+ T細胞具有正常的表型功能，包括持續產生效應細胞因子的能力。然而，在繼發感染6天後，BATF3基因敲出小鼠抗原特異性CD8+ T細胞的豐度大大降低，驗證實驗得到的結果與之一致。這表明BATF3的一種T細胞固有功能似乎對CD8+ T細胞記憶發育或再次應答能力至關重要。
接下來，研究人員開始探討這種對細胞功能表型的影響是由於缺少BATF3導致了收縮期的記憶損失還是由於缺少BATF3導致了回憶應答過程當中的缺陷，還是BATF3通過兩條通路都影響到了T細胞的記憶應答。
通過一係列試驗，他們發現所有記憶CD8+ T細胞亞群，包括TCM（中央記憶），TEM（效應器記憶）和TPM（外周記憶）細胞都受到BATF3缺失的影響，這些細胞在BATF3基因敲除小鼠中被耗盡。此外，研究人員還發現BATF3缺陷型T細胞中記憶應答的細胞效能降低。因此，BATF3對記憶CD8+ T細胞的轉化和質量都至關重要。
（圖片來源：Nature Immunology）
BIM介導T細胞記憶應答的受損
研究人員在經過基因集富集分析、mRNA敲除和過表達實驗後，確定調節CD8+ T細胞收縮的促凋亡因子BIM是BATF3缺陷T細胞記憶應答受損的下遊介質。再綜合缺乏BATF3的T細胞表現出正常的擴增和分化，但凋亡加劇，記憶反應減弱。反之，CD8+ T細胞中BATF3過表達促進了它們的存活和記憶過度，這些結果確立了BATF3是CD8+ T細胞記憶的關鍵調節器。
這項研究將基礎研究與應用醫學結合起來，可能有助於利用患者的免疫係統開發更好的癌症治療方法，比如所謂的CAR-T細胞療法。在CAR-T細胞療法中，從患者血液中提取出T細胞，隨後對它們進行基因改造，使之表達嵌合抗原受體（CAR）分子。這種基因改造使得這些T細胞能夠攻擊以前無法通過生化方法檢測到的 腫瘤細胞。這些經過基因改造的T細胞隨後被轉移回患者體內。目前CAR-T細胞已成功用於治療B細胞淋巴瘤等疾病，其中B細胞淋巴瘤是一種淋巴係統的惡性疾病。如今，Kastenmueller團隊與Hudecek教授一起正計劃對CAR-T細胞進行改進以提高患者的生存率，從而提高治療效率。
參考資料：
Marco A. Ataide et al. BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 2020,doi:10.1038/s41590-020-0786-2
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