關於公開征求《藥物注射劑研發技術指導意見》意見的通知

國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心

  第一章 總論

第一節 為落實《關於深化審評審批製度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，嚴格藥物注射劑審評審批有關要求，我中心製定《藥物注射劑研發的技術指導意見》（以下簡稱意見）。
第二節 本意見適用於藥品上市許可持有人藥物研發，也適用於藥品審評中心技術審評。本意見適用於化學藥品注射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物製品注射劑，不適用於中藥注射劑。

  第二章 藥物注射劑總體考慮

第三節 劑型選擇基本原則。注射劑可分為溶液型、注射用無菌粉末、注射用濃溶液以及乳劑、混懸劑、注射用油溶液、注射用微球、膠束、納米粒、脂質體等特殊類型載藥係統的注射劑。藥物注射劑劑型的研發，以滿足臨床治療需求為前提，並綜合藥物的理化性質、生物學特性等因素，做出科學、合理的選擇。
第四節 嚴格注射劑研發監管。與口服製劑相比，注射劑直接注入人體，是風險程度高的藥物劑型。一般情況下，口服製劑已可滿足臨床需求的，不建議研發注射劑；肌肉注射能夠滿足臨床需求的，不建議再研發靜脈注射劑、鞘內注射劑等。對於特殊類型載藥係統注射劑的開發，應充分考慮劑型特點和優勢，並通過臨床試驗驗證其臨床價值及安全性。
第五節 嚴格注射劑型間轉換監管。不鼓勵小容量注射劑、大容量注射劑、注射用無菌粉末和注射用濃溶液之間劑型的相互轉換。對於劑型間轉換應有充分的依據，著重闡述其提高臨床價值、產品質量控製的意義。例如，需要說明包括但不限於有效性安全性的變化、治療順應性的變化，能夠體現出臨床優勢或明顯降低醫療支出成本等。
第六節 對於多組分生化藥物和生物製品注射劑，除考慮上述第三、四、五條要求外，還需充分結合自身特點，體現其生物學特性。

  第三章 注射劑研發技術要點

第七節 注射劑應圍繞疾病治療需求並結合藥物理化學性質合理研發。對於改規格、改劑型、改鹽基注射劑的開發，從藥物的安全性、有效性、穩定性考慮，應具有明顯的臨床優勢。
第八節 藥學方麵須滿足的基本要求
藥物注射劑研發的藥學方麵須滿足如下基本要求：
一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質量要求，並進行登記、公示，與製劑共同審評。對於原料、輔料、包裝容器/材料應建立完善的質量保證體係,在雜質（包括元素雜質等）、微生物限度、熱原/細菌內毒素等方麵應建立嚴格的控製措施和標準。藥物和輔料、包材的相容性應符合要求。對於仿製藥應盡量按照與參比製劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過質量源於設計的原理進行處方、工藝研究；對特殊類型注射劑，需客觀的、有針對性的評價原料、輔料和包裝材料間的相容性，並結合工藝過程確認輔料的性質對製劑特性的影響。
注射劑中應對抑菌劑的使用嚴格控製，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應建立抑菌劑的質量要求，並按照中國藥典現行版要求提供抑菌效力驗證結果及安全性的綜合評價。除另有規定外，靜脈注射、鞘內注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。
二是工藝要求。滅菌/無菌生產工藝是注射劑的關鍵工藝步驟，須依據滅菌決策樹選擇合理的滅菌/無菌生產工藝，對滅菌/無菌工藝進行驗證，並提供在擬定的工業生產規模生產線進行的工藝驗證方案和報告。關注特殊類型注射劑生產過程中影響製劑特性的工藝因素，對生產工藝進行驗證，並提供在擬定的商業化生產線進行的工藝驗證方案和報告。申報上市的注冊批應該確實保證產品和工藝過程具有工業生產規模下的可行性，並提供驗證資料。對特殊類型注射劑，注冊批生產規模一般至少是工業生產規模的五分之一或至少生產1000支/瓶，兩者中選較大者。對工業生產規模少於1000支/瓶的特殊品種，注冊批生產規模應與工業生產規模一致。
三是藥物包材相容性。對於直接接觸藥品的包材，重點關注因素包括容器的保護作用、相容性（詳見化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（20161228）、化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）、化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行））、安全性與功能性，注射劑所用包材應在滿足臨床使用需要的同時與藥物及輔料具有良好的相容性。對於玻璃容器應關注藥液對玻璃的侵蝕。
四是質量研究、質量標準和穩定性。應研究注射劑的原料、輔料、包裝材料的質量，建立質量標準。對製劑應進行全麵的質量研究和穩定性（趨勢）研究，在確保無菌、熱原/細菌內毒素符合要求基礎上，結合具體製劑品種的特點開展針對性的質量研究並製定相關質量標準。
質量及質量標準應關注工藝過程、使用過程中注射劑的質量（物理、化學和生物學特性）。
注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。對於臨用前要調配的產品，應研究調配過程及其調配物的穩定性，確保調配、使用過程中藥物的安全性、有效性。對注射劑或調配物與給藥器具的相容性、給藥過程中給藥器具對藥物的吸附進行研究。
五是特殊類型注射劑。應研究藥物釋放等與安全性、有效性、質量可控性有關的指標並建立相應標準，必要時應通過動物試驗放行，並提出替代方法；應考察製劑的形態學等物理特性對製劑安全性、有效性、穩定性的影響。鼓勵進行製劑體內釋放及處置過程的研究。
第九節 臨床使用方麵須滿足的基本要求。
為便於臨床使用和控製風險，必須針對臨床使用過程各個環節的特殊要求，開展全麵係統的研究，並將其納入說明書相關項下，指導臨床用藥。
以靜脈滴注的粉針劑為例，需要說明包括但不限於其溶解環節的溶媒選擇和溶解方法；稀釋環節的稀釋液選擇（應關注稀釋液的pH值、滲透壓等）和操作方法、操作環境、藥物相互作用及配伍禁忌，稀釋後的貯存條件及貯存時間，以及使用前檢查要求；給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多次給藥時留置針的處置，給藥過程中及給藥後的注意事項，以及多路靜脈通道的相互影響；藥物配伍穩定性；患者用藥須知等。對於兒童用製劑，尚需有準確的劑量分割方法等。
其他製劑應結合製劑及其工藝的特點進行相關研究。

  第四章 其他要求

第十節 嚴格注射劑說明書管理。說明書中用法用量，應遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的基本原則。在注射劑產品說明書中，應標明在臨床緊急救治或不能經口服用藥情況下使用，或作為暫時不能經口服用藥的臨時替代等提示性內容。


參考文獻：
1、 《中華人民共和國藥品管理法》(2015)
2、 國務院.《關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》(國發[2015]44號)
3、 中共中央辦公廳、國務院辦公廳.《關於深化審評審批製度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字[2017]42號）
4、 國家食品藥品監督管理總局.《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》
5、 國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）
6、 國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》 (國食藥監注[2008]7號)
7、 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求》（征求意見稿）
8、 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《滅菌/無菌工藝驗證指導原則》（征求意見稿）
9、 國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心.《除菌過濾技術及應用指南》（征求意見稿）
10、 國家食品藥品監督管理總局.《化學藥物（原料藥和製劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）》
11、 國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監注[2012]267號）
12、 國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》（2015年第40號）
13、 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則》（征求意見稿）
14、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
15、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003
16、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
17、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017
18、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
19、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
20、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016
21、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994
22、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015
23、 Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008
24、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
25、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
26、 USP<1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
27、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.
28、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
29、 Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 2008
30、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances（Drugs）：Generics:https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm
31、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
32、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.
33、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
34、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.