癌症免疫組合療法也許不如單獨療法更有效

“我們的研究結果挑戰了以前的觀點，即認為由於這些腫瘤密集的組織結構，免疫治療對促結締組織增生性黑色素瘤患者幾乎沒有療效，實際上促結締組織增生性黑色素瘤具有抗PD-1靶點靶向的必要生物學成分”
促結締組織增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是一種罕見的黑色素瘤亞型，常發於陽光照射的部位，如頭部和頸部，老年患者居多。這種疾病很難治療，因為其腫瘤通常對化學療法具有耐藥性，而且缺乏其他類型黑素瘤中常見的可通過特定藥物靶向的突變。

然而，美國佛羅裏達Moffitt癌症中心的一組研究人員發現，促結締組織增生性黑色素瘤其實能產生比以往認為的更強的抗PD-1/PD-L1治療療效。這一研究成果公布在1月10日的Nature雜誌上。

1971年，Conway等將促纖維組織增生性惡性黑色素瘤（desmoplastic melanoma，DM）列為黑色素瘤的一種罕見亞型，並闡述其特點為惡性梭形腫瘤細胞浸潤性生長，間質顯著纖維化及膠原化。從遺傳學角度來說，DM與經典的惡性黑色素瘤是不同的，前者缺乏惡性黑色素瘤常見的突變，如BRAF、NRAS、KIT，而更多見缺乏NF1功能性突變。外顯子組測序表明DM中更多見TP53的無義突變，因此導致抑癌蛋白p53反常蓄積。

激活患者自身免疫係統，靶向癌細胞的藥物已經迅速的改變了癌症治療的麵貌，其中PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫係統攻擊腫瘤細胞。目前獲批的PD-1/PD-L1免疫藥物已經有四個，分別是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前兩個為抗PD-1抗體，後兩個為抗PD-L1抗體。這些藥物已獲批治療多種癌症。
科學家們之前認為，促結締組織增生性黑色素瘤DM的組織結構會降低免疫細胞浸潤腫瘤區域的能力，限製免疫激活藥物的療效。但是在這篇文章中，研究人員完成了迄今為止最大規模的一項免疫治療DM患者研究，從中發現DM黑素瘤患者可能對抗PD-1/PD-L1治療的療效比之前預估的要好。

研究人員收集了60位晚期/轉移性DM患者，這些患者采用靶向PD-1/PD-L1的藥物進行治療。結果證明2例患者對治療有明顯反應。這些患者中約有一半患者腫瘤完全消失，還有部分患者得到了緩解，腫瘤明顯減少。74％的患者在開始治療後存活期達到了兩年以上。

這個高達百分之七十的反應率是迄今為止報道的抗PD-1/PD-L1治療中達到的最高水平之一，甚至高於其它黑素瘤亞型患者通常觀察到的反應率——大約為35％-40％。

之後Moffitt癌症中心的研究人員與加州大學洛杉磯分校等10個美國和國際癌症中心展開合作，希望能知道為何DM患者對抗PD-1/PD-L1治療的反應如此之好？

研究人員發現促結締組織增生性黑色素瘤具有高水平的DNA突變，這與其是由陽光照射引起的紫外線DNA損傷高度相關，其中NF-1突變是最常見的驅動遺傳事件。

之後研究人員還證明促結締組織增生性黑色素瘤具有預先就存在的免疫細胞和蛋白質，這是對抗癌細胞，產生免疫應答的必需條件。他們比對了促結締組織增生性黑色素瘤和非促結締組織增生性黑色素瘤患者的活檢組織，從中發現，前者在腫瘤和腫瘤侵入邊緣有更多的細胞具有高水平PD-L1蛋白。而且DM中免疫細胞：CD8 T細胞的表達量也很高，這是免疫激活藥物產生反應的關鍵所在。

“我們的研究結果挑戰了以前的觀點，即認為由於這些腫瘤密集的組織結構，免疫治療對促結締組織增生性黑色素瘤患者幾乎沒有療效，實際上促結締組織增生性黑色素瘤具有抗PD-1靶點靶向的必要生物學成分”，Moffitt皮膚腫瘤科的助理成員Eroglu說，“通常情況下，針對黑色素瘤患者，兩種免疫治療藥物聯合使用可以提高腫瘤的反應率和生存率，但這些聯合用藥也會比單獨使用抗PD治療引發嚴重副作用。我們的研究數據表明，單獨使用抗PD-1治療對於促結締組織增生性黑色素瘤患者來說已經足夠了，平時采用的免疫組合療法會導致毒性增加。”