盤點·國內外阿爾茨海默病在研新藥一覽

老吾老，以及人之老；幼吾幼，以及人之幼。之前聊了聊兒童用藥，這篇談一談老年人特有疾病，即老年癡呆領域的國內外新藥研發，尤其以阿爾茨海默病為主。
隨著社會老齡化愈發明顯，老年人相關疾病也呈現高發態勢，其中就包括阿爾茨海默病，由於多發於老年人，且症狀表現為認知功能退化，人們通常稱為老年癡呆，或者“老糊塗”。癡呆症是一種神經退行性疾病，現在業內也呼籲將這種病症稱為“認知症”以消除人們對這類疾病的誤解，並且給予患者和家屬以尊重。認知症可以分成很多類型，其中阿爾茨海默病是其中最為常見的一種。臨床表現為認知和記憶功能不斷退化，日常生活能力進行性減退，伴有各種神經精神症狀和行為障礙。通常病情呈現進行性加重，並逐漸喪失獨立生活能力，發病後10~20年因並發症而死亡。
由於阿爾茨海默病的發病機理尚無定論，也缺乏有效治療手段，患者人群巨大，給家庭和社會帶來的沉重壓力，已經成為社會負擔最重的疾病之一。在我國未富先老的社會中，尤其需要引起重視。

什麽是阿爾茨海默病？

阿爾茨海默病是與年齡相關的進行性記憶喪失和認知功能減退的神經係統退行性疾病，其病理變化主要表現為：細胞外聚集的β澱粉樣蛋白沉積、細胞內高度磷酸化Tau蛋白所致神經元纖維纏結，以及前腦基底神經細胞凋亡。

阿爾茨海默病發病機製是什麽？

目前阿爾茨海默病發病機製主要集中在以下幾種假說：1）神經遞質相關神經元損傷。目前已經上市的藥物就是基於這一假說：乙酰膽堿是記憶相關的一種重要神經遞質，膽堿酯酶會破壞大腦中的乙酰膽堿，膽堿酯酶抑製劑可以通過抑製膽堿酯酶水解從而提高乙酰膽堿濃度，增強膽堿能，改善神經元。這類藥物有多奈呱齊。此外，神經遞質穀氨酸過高會產生黏連，使過量鈣進入腦細胞，引起損傷，穀氨酸受體拮抗劑可以阻斷穀氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷。這類藥物有美金剛；2）β澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積。目前的研發熱點多基於這一假說設計和開發新的藥物，但遇到很多挫折；3）Tau蛋白高度磷酸化所致神經元纖維纏結。科研人員開始加大力度在這一領域研發新藥；4）免疫異常以及神經免疫細胞釋放促炎症細胞因子導致神經炎症。
阿爾茨海默病發病假說眾多，批準上市的藥物十分稀少，且都是延緩疾病進展和改善症狀，並沒有能夠治愈疾病的藥物。研發人員在開發新藥的路上已經付出了很多，也遭遇了很多挫折。雖然自從2003年批準新化合物美金剛治療中重度阿爾茨海默病以來就再也沒有新藥問世，但是業內對這一疾病的攻克熱情並未消減，依然有很多新藥處於各個研發階段。以下簡單介紹一下國外處於研發後期的新藥，幫助大家對這一領域有一點了解。

國外研發後期新藥

01甲基藍 
該化合物注射劑已經被美國FDA批準用於獲得性高鐵血紅蛋白症。本品口服製劑在進行多項III期臨床研究。2016年公布的數據表明本品單獨給藥，高低劑量組都優於本品聯合其他阿爾茨海默病藥物；此外，低劑量組比高劑量組表現出患者疾病進展更緩慢，且有更好的耐受性和安全性。因此，下一步將比較單獨給藥低劑量和安慰劑之間的差別。

02azeliragon
在血腦屏障、神經元細胞和小膠質細胞內澱粉樣蛋白與晚期糖化終產物受體（Receptor for Advanced GlycationEndproducts，RAGE）長期相互作用，對澱粉樣蛋白斑塊形成、神經炎症和慢性神經元功能障礙都起著十分重要的作用。臨床前證據表明，抑製RAGE介導的轉導對改善認知有效。
本品為RAGE抑製劑，已經獲得FDA快速審評資格，目前在III期臨床研究階段。研究分成兩部分，其中A部分於2016年9月完成受試者招募，預計在2018年初獲得數據，而B部分預計在2018年末獲得數據。

03色甘酸鈉和布洛芬
色甘酸鈉吸入劑已經批準用於哮喘，布洛芬是十分常見的消炎藥。III期臨床研究將兩種藥品聯合使用，用於治療早期阿爾茨海默病，計劃在2018年3月結束。

04左乙拉西坦
該化合物在包括我國在內的多個國家批準用於治療癲癇。本品調整為更低劑量的緩釋劑型，開發用於治療遺忘型輕微認知障礙。這一病症通常是阿爾茨海默病的前兆。臨床II期研究表明可以有效保護腦功能和記憶能力。計劃在2017年開展III期臨床研究。

05lanabecestat
本品最初由阿斯利康研發，在2014年9月禮來也加入其中並負責臨床研究，而阿斯利康負責生產。

β-澱粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要組成部分，具有神經毒性可導致神經細胞死亡。β-澱粉樣蛋白轉換酶（BACE1）可以催化Aβ的產生，因此發展β-澱粉樣蛋白轉換酶（BACE1）抑製劑成為一個重要研究方向。目前在進行中的有兩項III期臨床研究，分別於2014年9月和2016年7月開始，計劃分別於2019年8月和2021年4月結束。

06aducanumab
本品是一種高親和力全人IgG1單克隆抗體，靶向於致病性Aβ構象表位。由於半衰期長，可在腦中累積。2015年8月，兩項III期臨床研究在全球多個國家展開，計劃在2022年結束。 

07crenezumab
本品是一種單克隆抗體，可以結合到不同形式澱粉樣蛋白。分別在2015年7月開始第一項III期臨床研究，計劃招募750人，預計2020年結束。第二項III期臨床研究於2017年2月開始，同樣招募750人。

08elenbecestat
這也是一個BACE抑製劑。2016年10月，衛材開始兩項III期臨床研究，計劃於2020年結束。

09gantenerumab
本品是一種結合在Aβ的N-末端表位的單克隆抗體，可結合低聚和纖維狀Aβ，從而導致小膠質細胞介導的吞噬細胞清除斑塊。2015年羅氏宣布臨床研究中主要終點和次要重點均未見療效。但是在2017今年，羅氏再度開展針對早期階段AD患者的III期臨床研究。 

10verubecestat

這也是一種BACE抑製劑。2017年2月，美國默克宣布一項治療輕/中度阿爾茲海默症患者臨床II/III期研究終止。而另一項龐大的III期臨床研究針對早期阿爾茨海默病，目前狀態未在招募受試者。該研究原本計劃招募1350人，於2013年11月開始，預計在2021年3月結束。試驗分兩部分，受試者需要服用本品104周以及260周。

11右美沙芬、奎尼丁和氘
右美沙芬是止咳糖漿中的常用成分，這也是一種較弱的NMDA受體拮抗劑（如美金剛）。加入奎尼丁和氘的目的是提高右美沙芬生物利用度。
III期臨床研究計劃在2021年3月結束。

12阿立呱唑
該化合物早在2002年批準用於治療精神分裂症，後續也用於其他情感障礙。
早在2003年到2005年期間，一項III期臨床研究招募了129位不同類型癡呆症患者，包括阿爾茨海默病、血管型和混合型，肌肉注射本品用於激越急性發作有效，但是和安慰劑相比，也帶來更多副作用。2008年，有研究人員發現口服本品可以改善行為和精神症狀，包括激越、焦慮和抑鬱。
2014年6月，大塚在日本開始一項III期臨床研究，計劃招募880位MMSE評分在1~22分的阿爾茨海默病患者，目的是研究對激越症狀的有效性和安全性。該研究計劃在2017年7月結束。

13Brexpiprazole
本品是阿立呱唑的後繼產品，已經在多個國家批準用於精神分裂症和重度抑鬱症的輔助治療。
2017年5月公布了在北美、歐洲和俄羅斯進行的兩項III期研究結果表明，本品對阿爾茨海默病患者的激越症狀相比安慰劑有改善。不同國家之間的數據存在差異，這可能和護理水平有關，尤其是俄羅斯的數據顯示本品與安慰劑差別不大。
兩家公司尚未宣布下一步計劃。

14ITI-007
2016年6月開展的一項III期臨床研究，目的是考察對於阿爾茨海默病患者激越症狀的效果。計劃招募360人，並於2018年8月結束。

15Idalopirdine
本品是一種五羥色胺6（5-HT6）受體拮抗劑。這種受體亞型主要在大腦表達，尤其是大腦皮層和海馬區，這與認知功能密切相關。
2016年7月，本品獲得美國FDA快速審評資格。但在2016年9月，靈北宣布III期臨床研究顯示未達到主要終點，本品療效不明顯。

16intepirdine
這也是一種五羥色胺6（5-HT6）受體拮抗劑。2015年10月開始一項III期臨床研究，計劃招募1150人，於2017年10月結束。本研究中輕微到中度阿爾茨海默病患者常規服用多奈呱齊基礎上增加每天一次35mg本品，共6個月。公司計劃基於本次研究結果提交上市申請。

17masitinib
本品已經在歐盟批準用於胰腺癌和胃腸道間質瘤。本品也在研究用於多種神經退行性疾病。一項用於治療阿爾茨海默病的III期臨床研究，本品與膽堿酯酶抑製劑或美金剛聯合使用，評價其療效和安全性。原本計劃於2016年12月結束，但時至今日未見任何消息。

18nilvadipine
本品在歐洲和日本等國批準用於治療高血壓，是一種鈣通道阻滯劑。另一款鈣通道阻滯劑尼莫地平用於改善腦部血液循環，常用於認知症患者。一項研究在歐盟9個國家開展，計劃招募500為輕微到中度阿爾茨海默病患者，研究工作於2017年結束。

國內在研新藥

中國的科研人員也在努力攻克這一醫學難題。目前在研的新藥有以下6個，數量不多，有中藥、天然產物和化學藥。其中兩款中藥產品信息披露有限。
左黃皮酰胺是從芸香科植物黃皮葉中提取分離出的有效成分，經化學合成而得。
甘露寡糖二酸是從海洋褐藻中提取分離並經降解獲得。而海正選擇傳統的膽堿酯酶抑製劑，成功的概率相對較高，但現有的此類藥物也隻是起到緩解作用。

另外呱噠甲酮十分少有的選擇針對神經炎症，希望能盡早進入臨床研究階段進行驗證。

阿爾茨海默病臨床研究的用藥周期一般設計18個月，另外加上研究需要招募受試者十分多，且入組標準也較高，導致入組完成也經曆比較長時間。因此，這類臨床研究在時間和資金上的投入都十分龐大。除了發病機製尚未清楚，疾病特征導致臨床研究周期通常十分漫長，都使得新藥難產。總體來看，雖然目前還是有不少新藥處於研發後期，但下一個新藥上市還是需要耐心等待，但願這種等待不會太久。