製劑處方因素對藥物一致性的影響

仿製藥一致性評價是中國醫藥行業麵臨的重大挑戰，而製劑處方、工藝技術的比拚將成為左右中國藥企在本次生死決戰中的勝負手，本期小編就製劑處方因素如何影響藥物一致性做簡要剖析，希望對業界同仁在一致性評價工作中有所幫助。

一、影響藥物一致性的關鍵因素

1. 原料
不同來源的原料的合成工藝不同，導致原料的溶解性、晶型、粒度和雜質情況均可能存在差異，原料因素在很大程度上影響產品和原研的一致性。
2. 輔料
使用的輔料的種類不盡相同，或者種類相同但型號不同，或者使用的輔料的晶型、粒度存在差異，在國內，輔料是製約產品和原研一致性的重要因素。
3. 工藝技術
製備工藝可能存在差異，如混合時間、顆粒水份、環境溫濕度、製粒方法、壓片機壓力、壓片時間、包衣溫度、包衣增重等都會影響最終產品和原研的一致性。

二、原料因素對藥物一致性的影響

1. 原料粒度對藥物一致性的影響
顆粒越小表麵積越大，溶出越快，吸收越好。尤其針對難溶性藥物，溶出過程往往為吸收過程的限速過程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關係。
通常溶解度小的藥，可通過微粉化增加吸收。常用方法：機器粉碎法，微晶結晶法，固體分散法。
減少粒度有可能對生物利用度產生積極的作用；從安全角度講，粒度範圍未得到合理控製，則可能出現批次間體內溶出度和吸收度的不一致的情況。
 
2. 原料晶型對藥物一致性的影響
化學結構相同的藥物，不同的結晶條件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。多數化學藥物存在多晶型現象。造成多晶型現象的原因主要包括藥物分子(或原子、離子)的堆積與排列方式的不同、溶劑或結晶水的介入以及藥物分子的構象差異等。
一般而言，藥物是以無定形物或結晶形式存在，晶型是影響藥物理化性質（如溶解度、穩定性等）和活性的重要因素。對於多晶型藥物，不同的結晶形式可具有不同的理化特性，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方麵可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，這種現象在口服固體製劑方麵表現得尤為明顯。
20世紀90年代，我國曾發現進口尼莫地平口服製劑的臨床療效是國產仿製藥品的3倍以上，但尼莫地平的純度、手性方麵卻幾乎沒有差別，後發現是由於兩者采用了不同的晶型。
替米沙坦具有多晶型，分別為A、B、C三種晶型，其中B晶型可轉換成為更穩定的A晶型。製藥企業在生產替米沙坦片時可能使用不同晶型的原料，甚至是多晶型的混合物，這均可導致溶出的差異。
3. 原料的溶媒化物對藥物溶出與吸收的影響
某種藥物帶有溶媒而構成的結晶稱為溶媒化物，溶媒是水則稱為水合物，無水稱為無水物這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物<無水物<有機溶媒化物。
達沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MH H1-7)、無水晶型N-6(AH N-6)、不穩定的無水晶型T1H1-7以及其他多種溶劑合物。其中MH H1-7和AH N-6的物理穩定性好，為理想的藥物開發候選晶型。上市製劑測定結果顯示，施達賽片劑中達沙替尼原料藥為一水合物，而依尼舒片劑中達沙替尼原料藥為無水晶型。在施達賽片劑中沒有觀察到無水晶型，而依尼舒片劑中沒有觀察到一水合物。
原料藥是製約仿製藥與原研一致性的首要因素，在仿製藥開發與一致性評價工作中應率先對原料藥進行充分評價。

三、輔料對藥物一致性的影響

藥用輔料是藥物製劑的基礎材料和重要的組成部分，在製劑劑型和生產中起著關鍵作用。它不僅賦予藥物一定的劑型，並且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大的關係。
稀釋劑、粘合劑、崩解劑、高分子材料、表麵活性劑等藥用輔料種類不同，其規格、用量，自身粒度、晶型等均可能影響藥物的溶出行為。

總之，輔料的粒度、規格、廠家、用量等因素嚴重影響仿製藥與原研的一致性，在仿製藥一致性評價工作和新品開發工作中更應注重輔料的選擇與控製。
此外，工藝技術也是影響仿製藥與原研一致性的重要因素，本期重點介紹製劑處方對藥物一致性的影響，對工藝技術不做詳細闡述。