五年回顧解密2016藥審報告:審評數、撤回數“新高”,上市數、申報數“新低”

2017-03-30

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藥品注冊審評從2015年年中開始著手改革,2016年是政策密集發布年。筆者回顧2012年至2016年的曆年審評報告數據並匯總,以便分析中國藥品審評的發展趨勢。

完成審評數“新高”,新注冊申請數“新低”

如表1所示,2016年增加人手之後,CDE審評完成數量(不計算撤回和複審)達到曆史新高,其中中藥審評完成數量同比增長幅度最大。

表1:2012~2016年完成審評情況匯總(受理號數)

年份	審評完成總數	化學藥審評	中藥審評	生物製品審評
2012年	6720	5461	726	533
2013年	5398	4237	635	526
2014年	4661	3746	473	442
2015年	8595	7714	424	457
2016年	11175	9424	1098	653

(未計申請人撤回和非中心審評,不計複審任務;審評完成總數以化學藥審評、中藥審評和生物製品審評之和統計。數據來源:識敏信息)

然而,識敏信息進一步分析發現,2016年申報數量僅3779件,不及近八年的最高峰2014年申報數量(8868件)的一半,化學藥的申報數量同樣出現斷崖式下降。斷崖式下降的原因歸根到底還是政策執行細節落地較為緩慢,在藥品注冊費用上升和研發成本上漲的兩重壓力下,企業在政策不明朗的背景下選擇觀望。

表2:2009~2016年申報情況匯總(受理號數)

年份	申報總數	化學藥申報	中藥申報	生物製品申報
2009年	6534	5320	810	404
2010年	6292	5161	673	458
2011年	6954	5884	651	419
2012年	6919	5944	519	456
2013年	7529	6409	594	526
2014年	8868	7829	495	544
2015年	8120	7201	358	561
2016年	3779	3110	259	410

(注:2015年以前的申報數量采取的是當年的報告,未統計複審;申報總數以化學藥申報、中藥申報和生物製品申報之和統計。數據來源:識敏信息)

藥品上市數“新低”,撤回數“新高”

2016年藥品審評報告沒有像前四年一樣公布2016年完成審評建議批準上市的各類注冊申請情況,筆者最後是在CFDA發布的<總局發布2016年度藥品審評報告>中獲得相關信息。筆者還發現,每月總局批準藥品上市清單自2016年11月後就沒有再更新了。
根據識敏信息匯總,2016年1~11月CFDA公布的藥品上市清單共192件,其中化學藥品177件,中藥2件,生物製品13件,離最終CFDA年度公布的數據還存在差異。
已公布177個化學藥中,新藥6件,仿製藥152件,進口藥19件。由此可初步推測化學藥獲批大幅度下降主要是化學藥新藥的獲批數量減少。化學藥改劑型的獲批數量為0,預計未來此類的獲批數量也長期會是0。中藥繼2015年批了61個之後,2016年終於到達個位數(2個),預計2個都是新藥6類,但中藥2015年獲批的主要是改劑型和仿製藥,新藥獲批數也是個位數。

表3:2012~2016年藥品上市情況匯總

注冊分類	2012年	2013年	2014年	2015年	2016年
化學藥品	532	374	478	268	188
化學藥-新藥	103	91	128	59	未詳
化學藥-改劑型	13	22	26	10	未詳
化學藥-仿製藥	336	187	256	157	未詳
化學藥-進口藥	80	74	68	42	未詳
中藥	37	27	11	61	2
中藥-新藥	21	15	11	7	未詳
中藥-改劑型	14	9	0	40	未詳
中藥-仿製藥	2	3	0	14	未詳
中藥-進口藥	0	0	0	0	未詳
生物製品	46	15	12	22	16
生物製品-國產	29	12	10	14	未詳
生物製品-進口藥	17	3	2	8	未詳
合計	615	416	501	351	206

(數據來源:識敏信息)

2016年藥品審評報告也沒有公布2016年完成審評建議批準臨床的各類注冊申請情況,最終2016年臨床獲批數據也是從CFDA發布的<總局發布2016年度藥品審評報告>中獲取。從表4可得,自2015年批量批準臨床後,2016年繼續延續臨床獲批相對較寬鬆的政策。
由於化學藥新4類及化學藥舊6類自2015年12月起生物等效性試驗申請改為備案製,2016年獲批3311件臨床試驗預計屬於新藥臨床IND申請和驗證性臨床申請。2016年,IND申請從2015年的332件升到455件,驗證性臨床從2015年2050件升到2856件。
總局近日公開征求<國家食品藥品監督管理總局關於調整進口藥品注冊管理有關事項的決定(征求意見稿)>,對驗證性臨床的申請打擊是最大的,預計2015~2016年獲批的近5000件驗證性臨床批件,大部分將不會進一步開展臨床研究。

表4:2012~2016年藥品臨床獲批情況匯總

注冊分類	2012年	2013年	2014年	2015年	2016年
化學藥品	603	316	742	4405	3311
化學藥-臨床試驗	425	224	583	2664	未詳
化學藥-生物等效性試驗	178	92	159	1741	未詳
中藥	39	9	28	22	84
中藥-臨床試驗	37	9	28	22	未詳
中藥-生物等效性試驗	2	0	0	0	未詳
生物製品	62	49	110	146	271
合計	704	374	880	4573	3666

(數據來源:識敏信息)

“撤回”實際上也達到曆史峰值。2016年,化學藥撤回突破新高點(超過1000件),生物製品撤回也將近100件。化學藥中,2016年新藥上市申請NDA撤回數量最多,共478個件,較2015年的187件上升156%。2016年,已過專利保護期藥的仿製藥上市申請ANDA撤回397件,與2015年的撤回372件基本持平。

表5:2012~2016年“撤回”情況匯總(受理號數)

年份	撤回總數	化學藥撤回	中藥撤回	生物製品撤回
2012年	401	284	72	45
2013年	340	200	91	49
2014年	510	289	147	74
2015年	998	797	115	86
2016年	1390	1122	173	95

(注:撤回總數以化學藥撤回、中藥撤回和生物製品撤回之和統計;2013年和2014年撤回數量包括非中心審評數。數據來源:識敏信息)

2016年,“不批準”總數較2015年有所回落,中藥的不批準數量更是近5年來的最低值,而化學藥的不批準數則是近5年的最高點。
2016年依然是ANDA不批準數最多,為1012件,2015年ANDA不批準998件。2016年化學藥不批準數排第二的分類是“補充申請”,2015年此分類排化學藥不批準數排第三。作為2015年不批準數排第二的分類“驗證性臨床”,2016年此類不批準數則排在各分類的第三。由此可見,仿製藥驗證性臨床申請和ANDA不批準率較高。CDE報告也指出,由於化學藥新注冊分類實施影響,仿製藥上市需要過一致性評價,此兩類的注冊申請也大幅度下降。
CFDA首次對“不批準”的原因進行點評:2139件不批準主要是因為因研究項目設計和實施不能支持其申請藥品的安全性、有效性、質量可控性等情形。此外,各類注冊申請因研究存在缺陷、第1輪審評結論為“補充資料”的共計1654件。
創新藥的主要問題是安全性研究不足、數據質量差和工藝不可控。其中,新藥臨床試驗申請(IND)的主要問題是前期的安全性研究不夠充分或研究數據可靠性不足,臨床方案中對受試者風險管控措施不足或整體設計欠完善。新藥上市申請(NDA)的主要問題是臨床試驗規範性差,數據質量較差,臨床試驗結果可靠性不足,申報資料中生產工藝信息不夠詳細。
仿製藥的主要問題則是藥學工藝、質量標準等研究存在較大缺陷,穩定性研究存在不足;前期研究不夠充分,與審評要求差距過大,導致申請人未能按期完成補充資料,或在後期主動放棄補充資料。
進口上市注冊主要是申報資料問題,特別是申報資料未提供國外上市的全部研究數據、關鍵信息缺失、資料翻譯錯誤較多、可讀性差。進口再注冊申請“未按批件要求完成上市後研究”這個問題,體現了CDE越來越關注進口藥上市後的Ⅳ期臨床研究情況。

表6:2012~2016年不批準情況匯總(受理號數)

年份	不批準總數	化學藥不批準	中藥不批準	生物製品不批準
2012年	1618	1293	271	54
2013年	1384	1045	300	39
2014年	1253	842	300	111
2015年	2208	1977	150	81
2016年	2139	1990	96	53

(注:不批準總數以化學藥不批準、中藥不批準和生物製品不批準之和統計。數據來源:識敏信息)

首提優先審評和一致性評價數據

2016年藥品審評報告首次提及優先審評品種審評完成情況,重點提到了57件已完成審評建議批準上市的優先審評注冊申請中,11件為建議批準上市(含2件原料藥注冊申請)。按CDE最終已完成審評建議批準上市的優先審評注冊申請名單,2016年最終有7個藥品因優先審評注獲批,4個進口藥,3個國產藥。優先審評原因中,4個兒童用藥,1個首仿,1個具備顯著臨床優勢,1個是專利到期。
化學藥新注冊分類的申請也被單獨提到,化學藥生物等效性試驗(BE)備案情況也被提及。自BE備案平台開通以來,2016年新申報化學仿製藥BE備案品種41個,相較於2015年CDE曾批量批了1741個仿製藥臨床,化學仿製藥的熱度大減。其中,備受關注的一致性評價仿製藥品種,2016年僅BE備案16個。

總結>>>

從2016年藥品審評報告看來,中國藥品審評已逐步向美國模式靠攏_即臨床較易獲批、生產上市較難獲批。
從近期政策看來,近期會有批量的進口創新藥上市,沒有完成一致性評價試驗過渡期的化學仿製藥預計上市難度較大。
化藥和疫苗的臨床試驗申請、中藥民族藥的各類注冊申請已基本實現按時限審評,注冊申報時限不再是藥品企業所擔心的問題。藥品企業更應關注項目質量,特別是安全性、有效性、質量可控性的研究。

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