真實世界研究現在已經成為一個熱門話題,很多廠家都相繼開展了大規模的真實世界研究。而要開展一個高效的、高質量的真實世界研究,良好的項目管理(特別是監查管理)將起到關鍵作用。
真實世界研究與藥品上市前以注冊為目的新藥臨床研究具有不同的特點：
◎真實世界研究樣本量大,覆蓋醫院多,雖然對每一例受試者的平均投入相對較少,而對關鍵數據質量上的要求並不因此而降低。
◎新藥臨床研究每個監查員管理的點相對較少,有的還配有專職CRC(臨床研究協調員)來協助研究者完成大量的具體工作;而對於真實世界研究,每一位監查員管理的點較多,一般都沒有配備專職CRC的預算。
◎新藥臨床研究需要完全符合GCP的要求,而真實世界研究不是按照GCP來執行。
真實世界研究的興起與臨床研究新的工具,特別是EDC(電子的病例報告表)的廣泛應用有關。因為真實世界研究本身是大數據研究,如果沒有EDC,這種大數據研究就很難實現。所以,相對於新藥上市前的臨床研究而言,大數據的真實世界研究更依賴EDC。
鑒於真實世界研究與新藥上市前臨床研究不同的特點,下麵討論真實世界研究的監查管理。
關鍵環節
1、選取哪些關鍵數據
對於新藥上市前的臨床研究而言,監查員的工作中,原始資料核查會占據大量時間。對於現場監查而言,原始資料核查可以占據每次現場監查時間的60%以上。但真實世界研究往往不要求100%的原始資料核查,隻是對重點數據進行核查。
所以,對於真實世界研究而言,選取哪些關鍵數據作為原始資料核查的目標以及采取何種方式來進行原始資料核查,是項目管理的關鍵問題之一。例如,對於重點數據的選取,可以選取知情同意書、入排標準等進行原始資料核查。又如,對於原始資料核查的方式,可以采取每隔若幹個患者進行一次全部數據核查的方式等。
2、遠程監查頻次與管理
雖然FDA在2013年8月頒布的<基於風險的監查方法>中不再強調現場監查,但對於上市前的新藥臨床研究而言,現場監查仍然是各申辦方難以舍棄的保證臨床研究質量的重要手段。以至於在增加遠程監查的同時,現場監查的頻度並沒有顯著減少。
而對於真實世界研究而言,遠程監查一直都是首選的最重要的手段。如何規定現場監查和遠程監查的頻次,如何將兩種監查進行結合,是項目管理需要考慮的問題。例如,可以在臨床研究的開始階段以及患者入組階段以現場監查為主,在入組結束後的隨訪階段以遠程監查為主。
在遠程監查的實施上,真實世界研究同樣需要製定詳細的監查計劃。例如,遠程監查的頻率、準備、內容、報告等。
由於遠程監查是通過電話來實施的,所以良好的準備更為重要。遠程監查同現場監查一樣,需要同研究者預約打電話的時間,需要研究者事先空出特定時間同監查員討論問題。監查員在給研究者打電話之前要查看前一次的監查報告,了解遺留的問題,同時查看EDC的填寫情況,做到有的放矢。同現場監查一樣,監查員在做遠程監查的時候,也應該在手邊放一份遠程監查報告的模板,按照監查報告的內容對研究者進行詢問,以免在掛斷電話以後才發現還有沒有問道的問題。
雖然遠程監查本身就是通過打電話進行的監查,但在遠程監查之餘仍然需要同研究者進行常規的電話聯絡。例如,如果遠程監查是每個月進行一次,那麽電話溝通可能每周都要進行一次,作為對遠程監查的補充和跟進。
3、記錄、報吿不能少
對於遠程監查的管理,除了有良好的計劃和實施以外,記錄和報告是關鍵。為了提高遠程監查和電話溝通的效果和質量,對所有的監查和溝通都要進行記錄和報告。
同現場監查一樣,項目經理通過監查員的遠程監查報告來了解各個點的情況、掌控項目質量。遠程監查同樣要有確認函,告訴研究者打電話的時間、上次監查遺留的問題、準備同研究者討論的問題等。遠程監查也要有跟進函,告訴研究者這次監查的結果以及需要研究者跟進解決的問題。在完成遠程監查以後,同樣要完成詳盡的監查報告。對於每周一次的電話聯絡,同樣要作電話記錄。
於是有監查員開始抱怨:做什麽都要記錄,以至於寫報告的時間比做監查的時間還多。特別是很多公司已經在使用臨床研究管理係統(CTMS),由於CTMS的使用比較費時,有時監查員抱怨忙得沒有時間做監查了。
這種抱怨看上去有道理,但如果不寫報告,問題會更大。因為記錄和報告是保證遠程監查得以實施的唯一手段。研究者是醫院的醫生,工作一般比較忙,而且他們的重點是對患者進行診療的臨床任務,臨床研究不是他們的主業。這一點,無論是國內還是臨床研究已經非常成熟的歐美國家,都是如此。
對於現場監查而言,當一個監查員千裏迢迢來到這裏,請研究者配合一下工作,研究者一般還是會配合的。而如果僅僅是一個電話就想解決問題,研究者往往會誤認為監查員不重視。既然連專業做臨床研究的監查員都不重視,那研究者就更不會重視了。所以,想通過打電話就將遠程監查搞定,實際上無論是在國內還是國外都有難度,特別是國內難度更大。監查員一個電話就讓研究者幹活,會讓研究者認為這是對他的不尊重。
在臨床研究行業,靠監查員自己加班加點能做好的事情,都是相對容易做好的。對於那些必須依賴研究者才能做好的,往往是最難做好的。而寫報告是監查員自己能做好的事情,比通過電話指揮研究者幹活容易,如果連報告都寫不出來,打電話就更難保證了。對於項目經理而言,督促監查員推進項目進展的手段也非常有限。項目經理隻能按照項目管理計劃督促監查員按時完成報告和電話記錄。
監查員為了完成報告和記錄,就必須打通電話。打不通也得打,打通了挨罵也得打,否則記錄上沒有新的內容可寫。如果沒有打電話,監查員不可以自己編造電話記錄,這是公司對監查員最基本的要求。監查員也不要愁眉苦臉的對項目經理說電話打不通,大家都是這樣過來的,項目經理心裏比監查員更清楚。
所以,對於監查管理來講,記錄和報告是非常重要的。雖然需要花費很多時間,但這也是沒有辦法的辦法。作為項目的管理者,隻能通過這樣的方式對監查員的工作進行督促。
解答問題
問題1 真實世界研究的EDC讓監查員填寫,是否違反了GCP?
由於真實世界研究對每一例受試者的投入相對較少,研究者的重視度往往不夠,有時候需要監查員來協助填寫EDC。關於讓監查員填寫EDC的事情,有的同行反駁說:這不是違反了GCP嗎?
對於監查員填寫EDC的問題,有兩點需要在此說明一下。首先,ICH E6有8個章節59頁,沒有哪裏提到監查員不可以填寫EDC。第二,GCP是針對新藥臨床研究的。真實世界研究不是新藥的臨床研究,所以也不是GCP管理的範疇。現在參與新藥臨床研究的SMO公司,也同樣在向醫院派駐CRC。這些CRC同監查員一樣,在人員編製上是屬於公司,而非隸屬於醫院。當然這個話題現在比較敏感,是一個灰色區域,在此不作討論。
對於真實世界研究而言,監查員填寫EDC是可以接受的,但需要一些條件。首先,一般會要求研究者填寫好紙質的原始病曆,保證原始數據的質量。同時,參與填寫EDC的監查員和參與作監查的監查員應該分開,不能是同一個人。因為監查的本質是QC(質量控製),也就是用另外一組人來檢查研究的質量,而非研究者自己檢查自己做的工作,因為自己不容易發現自己的錯誤,同時也保證一定的客觀性。
問題2 真實世界研究不用遵從GCP的要求,知情同意書上的某些要求是否可以不要?
真實世界研究不用遵從GCP的要求,但真實世界研究一樣需要遵從臨床研究的倫理學要求。例如,在進行一項真實世界研究的時候,一位監查員提出:既然真實世界研究不用遵守GCP,那麽在知情同意書上的某些要求,是不是也可以不要。這種觀點是不對的。美國關於臨床研究的法規45CFR46對這方麵的研究有具體的規定,但要求上與GCP有所不同。例如,對於上市前的臨床研究,ICH GCP規定知情同意書的內容必須涵蓋20個關鍵點。但是對於真實世界研究,45CFR46隻是規定了知情同意書的4~8個關鍵點為必須內容。我國衛計委在2016年10月12日頒布了<涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法>,在中國開展真實世界研究必須符合這個審查辦法。
結論>>>
綜上所述,如何管理好真實世界研究的監查工作,是真實世界研究成敗的關鍵。對於這種幾千到幾萬例的大數據研究,不能照搬新藥早期臨床研究的方法。
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