新型3D打印生物可吸收血管支架

3D打印技術是這個時代最重要的技術突破之一，個性化定製的特點使得3D打印技術幾乎可以滲透到各個行業和領域。醫學領域所麵對的對象是人體，每個人體都存在著個體化差異，患有的疾病或病變也存在差異化，因此精準醫療就成為了大勢所趨。而3D打印技術恰恰可以精準的解決這其中的一些問題。目前放置血管支架是解決由動脈粥樣硬化導致的動脈血流阻塞的主要手段。現有的血管支架隻有幾種固定的尺寸可供選擇，醫生隻能根據經驗來選擇使用。如果支架選擇的不合適，就會影響血流模式和動脈愈合，導致血栓形成和新內膜增生風險的增加，最終導致植入失敗。而3D打印技術具有能夠滿足對於患者血管精確幾何形狀和生物特性的要求，可以最大限度地減少這些並發症的概率。融合藥物的可降解材料的使用更是有利於血管壁的愈合和減少血栓的形成。本文旨在匯總現有血管支架新技術存在的的各種問題，並簡要介紹來自美國西北大學采用投影微立體光刻3D技術研發的新型血管支架，以饗讀者。

目前血管支架存在的問題
盡管血管支架對於血栓阻塞性疾病具有較好的治療和改善作用，但是支架後出現血管再狹窄的發生率仍然高得令人無法接受。這個問題促使研究人員重新開發血管成形術後血管健康重塑和再生的新型支架。
這些嚐試主要集中在藥物洗脫支架(DES)的開發上。這種支架通過局部洗脫出可以減少細胞增殖的藥物來減少永久性支架對機體的影響。目前，金屬DES是最普遍的血管內支架。相對於無藥物塗層的金屬裸露支架，金屬DES在早期再狹窄發生率方麵顯示出一些益處。然而，金屬DES具有較高的形成晚期支架血栓風險，需要抗血小板治療，這使得接受這些支架的大部分患者的治療變得複雜。
此外，目前大多數的金屬支架隻有現成的幾種尺寸可供選擇，醫生們隻能去猜哪種支架的尺寸正好適合保持血管開放。但是每個人的血管都是不同的，最終的效果完全依賴於每個醫生的經驗，所以這並不是最佳的解決方案。如果支架選擇的不合適，就有可能會在動脈中移動，幹擾血液流動，這有可能最終導致植入失敗，這時就必須以某種方式重新打開阻塞的支架或進行旁路血管移植術，這是一個昂貴和高風險的過程。而3D打印技術具有滿足患者血管對於精確幾何形狀和生物特性的要求，可以最大限度地減少這些並發症的概率。因此迫切需要使用3D打印技術開發出的能夠根據患者身體情況進行定製的血管內支架。

目前生物可吸收血管支架的現狀和問題
金屬裸露和金屬DES存在的相關問題促進了由生物降解性金屬或聚合物生產的生物可吸收支架(BRS)或生物可吸收血管支架(BVS)的開發。
目前市場上使用的可生物降解支架，使用的往往是那種類似於縫合手術中使用的塑料。它們的強度並不像金屬支架那麽高，放置後要完全展開往往需要更長的時間。為了彌補這一弱點，這種塑料支架往往要比金屬支架要厚，這也帶來了相應的問題。例如目前市場上技術領先的BVS是Abbott Vascular公司(美國伊利諾斯州Abbott Park)研製的Absorb GT1™，該公司於2016年在美國成立。BVS是由聚L-丙交酯(PLL)製成，塗有依維莫司和聚(D,L-丙交酯)的混合物。雖然存在血管內治療的模式轉變，但臨床研究表明，相對於金屬DES，接受Absorb支架的小於2.5mm直徑的動脈表現出較高的晚期血栓形成發生率。此外，美國FDA最近的一份報告警告醫療機構接受Absorb裝置的患者相比於接受金屬DES的患者的2年內嚴重心髒事件發生率更高。雖然沒有科學證實，但這個問題歸因於BVS的尺寸問題，BVS支架直徑約為150μm，是金屬支架的兩倍以上。
永久性支架或BRS再狹窄的另一個潛在原因是由於支架尺寸與患者血管係統不匹配導致的貼壁不良。支架貼壁不良會影響血流模式和動脈愈合，導致血栓形成和新內膜增生風險的增加。到目前為止，這個問題沒有很好的技術解決方案。

目前3D打印血管支架的現狀和問題
成像、數據存儲、增材製造(3D打印)和生物材料等方麵的科技進步提供了按需和定製製造BVS的機會，並且能以相對較低的成本克服了上述問題。
標準或生物可吸收的金屬和聚合物基支架通常是對主要材料中空管通過激光加工製造而成的。激光加工可能導致加工上的熱和化學缺陷。目前已經報道了使用3D打印方法製造冠狀動脈支架。
Park等人通過擠壓技術在圓柱形模板表麵上製備生物可吸收藥物塗層支架，隨後噴塗免疫抑製藥物西羅莫司。西羅莫司在支架上的釋放動力學在臨床前對於豬的研究中顯示出緩釋特征。然而，所製造的支架幾何形狀必須嚴格符合所用的圓柱形模板，因此嚴重限製了定製支架幾何形狀的設計和製造的自由度。
Flege等人利用選擇性激光熔融技術利用PLL和聚ε-己內酯製造冠狀動脈支架。選擇性激光熔融技術的問題是會導致表麵光潔度差，這需要額外的浸塗和噴塗工藝來平滑支架表麵並改善機械性能。
所有報道的方法都需要逐點掃描材料來製造支架，這導致了生產時間過長和不均勻的結構特性，勢必影響裝置的機械性能。

新型血管支架—投影微立體光刻3D技術
來自美國西北大學的兩位科學家Guillermo Ameer和孫成教授合作開發了一種被稱為投影微立體光刻(projection micro-stereo-lithography，PμSL)的3D打印技術，結合Ameer實驗室之前開發的一種聚合物，打印出了新型血管支架。
PμSL技術解決了目前使用方法中的低通量難題。據悉，該3D打印技術主要用光來固化液體樹脂或聚合物來打印。當一種光的圖案照射到聚合物上時，它會將其轉化成固體，如此逐層操作形成3D對象。孫成教授的3D打印技術，也被稱為微連續液相界麵製造(microCLIP)。具有以下幾個優點：
分辨率極高，可以打印出小至7μm的細部特征，這就使得很適合打印這種具有很細的網格尺寸，直徑不足3mm的血管支架。
能夠同時打印多達100個支架，比傳統製造方式更快更便宜。
速度很快，4cm長的支架隻需短短幾分鍾即可完成，表麵光潔度非常好，同時還能保持所需的機械性能。
這種支架使用的是Ameer的實驗室之前開發的一種基於檸檬酸的聚合物，而非目前常見的金屬絲網。這種聚合物為聚(1,2-十二碳五烯檸檬酸鹽)甲基丙烯酸酯(mPDC)，已經顯示與血管細胞具有良好的相容性。通過添加光敏引發劑、吸收劑、促進劑和溶劑(通常為乙醇)，可以將mPDC配製成被稱為B-InkTM的生物材料油墨。由此製造出來的支架是有彈性、可生物降解的，並且具有抗氧化作用。
通過優化B-InkTM的組分濃度，mPDC BVS可以被製造成與鎳鈦合金支架相當的徑向壓縮剛度，同時保持與Absorb相當的支撐尺寸。
醫生也可以將藥物加載到聚合物上，使其在植入點慢慢釋放，從而加快血管壁的愈合過程。
Ameer教授的研究已經證明了這種聚合物可以用來製造血管植入物以抑製血栓的形成。而且，這種支架兼具的高強度和可生物降解功能，使其能夠在血管開始擴張的時候充分發揮其機械功能，而在血管重開後的恢複過程中慢慢溶解。

小結
盡管3D打印技術的進步代表了個性化支架和BVS製造的重要一步，但是其投入使用可能還將需要開發新技術和程序以達到預期治療目標並改善患者預後。在這方麵，通過模擬支架部署的特定成像和計算工具也可以幫助設計和開發改進的支架輸送導管。通過μCLIP製造支架和BVS以及輸送導管的組件可能需要新型的具有血液相容性的刺激響應形狀記憶材料。
總之，3D打印技術與先進的生物材料和成像技術相結合，為按需製造特殊的血管支架提供了可能性。然而，為了實現這一創新理念，研發人員和生產商需要與監管機構，生物醫學工程師和醫生密切合作。
參考文獻
1. Guillermo A. Ameer, Banu Akar & Cheng Sun (2017) 3D-printed bioresorbable vascular scaffolds: an important step towards personalizing vascular medical devices? Expert Review of Precision Medicine and Drug Development, 2:3, 145-146, DOI: 10.1080/23808993.2017.1318035
2. 美國西北大學開發出3D打印可定製血管支架. 電子世界.2016,19:6