糖尿病腎病最新預防/治療靶點

英國赫爾大學（University of Hull）心血管和代謝研究中心的Shang-Zhong Xu課題組和中國西南醫科大學心血管醫學研究所曾博課題組在《Nature Communications》發表題為“ORAI channels are critical for receptor-mediated endocytosis of albumin”文章，利用人類細胞模型、活體組織切片、糖尿病小鼠模型和轉基因小鼠證明ORAI表達沉默損害了腎上皮細胞對白蛋白的重吸收，加重蛋白尿。有關蛋白質重吸收的相關信號通路等新分子機製的揭示為糖尿病蛋白尿治療提供了潛在靶點。

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導致終末期腎髒疾病的最主要原因之一，特征包括蛋白尿、腎小球硬化和腎功能逐漸喪失。超三分之一糖尿病病人患有DN，一旦發展到終末期腎髒疾病，往往比其他腎髒疾病的治療更加棘手。

糖尿病腎病最早能檢出的特征是蛋白尿指標稍有增加（微量蛋白尿），隨後持續的蛋白尿引起腎小管間質炎症、瘢痕，直至腎功能逐漸喪失。

腎小球超過濾和近曲小管的重吸收減少是蛋白尿的兩大決定因素。有研究指出DN早期，受近曲小管上皮細胞（proximal tubular epithelial cells，PTECs）影響，受損的小管再吸收是蛋白尿發展的可能原因，但內在分子機製依然不明。

本文作者研究比較了健康人和糖尿病患者腎髒組織切片的鈣離子感受器蛋白（stromal interaction molecule ，STIM）和ORAI鈣離子通道，發現ORAI1-3在PTECs中優先表達，但DN患者的ORAIs表達水平明顯下調。

高血糖或胰島素信號阻滯也能降低ORAI1-3表達。用BTP2和己烯雌酚（diethylstilbestrol）藥物抑製ORAI離子通道或沉默ORAI蛋白表達則會損害蛋白質攝取。

表達Orai1顯性負突變（E108Q）的轉基因小鼠（由賽業生物提供）表現為蛋白尿增加。向鏈脲菌素（streptozotocin）誘導的糖尿病小鼠體內注射BTP2，蛋白尿情況惡化。這些證據表明，蛋白尿病情與ORAIs表達和活性密切相關。 
研究人員進一步觀察發現，伴隨著ORAI1內化，細胞對白蛋白的內吞具有鈣離子依賴性。在鈣離子池耗盡後，跨膜蛋白Amnionless（AMN）配合ORAIs形成STIM/ORAI/AMN複合體。在PTECs頂膜，STIM1/ORAI1與網格蛋白，而非小窩蛋白，存在共定位，證明內吞作用由網格蛋白介導。

糖尿病腎病病因和發病機製尚不清楚，目前認為存在一定遺傳因素。針對蛋白尿開發早期預防和治療藥物對延緩和阻止糖尿病腎病意義重大，本文為相關藥物開發提供了一個潛在的有力靶點。