上市後再評價的未來棋局

藥物一致性評價、工藝核對、上市後再評價被業內稱為“批文清查三部曲”。除了“一致性評價”是相對新鮮名詞，後麵兩者多年來一直在進行，其中“上市後再評價”仍有後著。
6月30日，CFDA辦公廳發布關於馬來酸桂呱齊特注射液上市後臨床研究有關事宜的通知，要求已經獲批的馬來酸桂呱齊特注射液開展上市後臨床研究，並要求其須在2018年6月30日前完成。
藥品的安全性、有效性和質量可控越來越受到我國藥監部門的重視，已上市藥品將麵臨上市後再評價的挑戰。

思考：再評價政策對批文的影響
政策回顧與重要時間節點

上市後再評價研究的推動主要是為了保證藥品的質量，1990年原衛生部藥政局曾對西藥地方標準品種進行再評價工作，並於1996年和1998年進一步明確了該項工作的範圍、計劃、原則和要求。1998年10月、11月，原國家局依照“整頓一類，清理一類”的要求，經由國家藥典委員會組織對非抗生素類抗感染藥、解熱鎮痛藥共400餘種地方標準品種進行了再評價。由此可知，對於已上市的藥品而言，再評價研究並不算新鮮事。
最近一次由原國家局發起的再評價是2009年，主要是加強中藥注射劑的不良反應監測，並對重點品種如雙黃連注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液和魚金注射液組織開展綜合評價。2010年原國家局組織製定了《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評價質量控製評價技術原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則（試行）》《企業對中藥注射劑風險控製能力評價技術原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）》和《中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行）》共7個技術。

再評價對批文的淘汰作用

2002年3月21日前，原國家局曾對國內藥品生產企業所有合法生產的藥品批準文號進行換發，包括各藥品生產企業曆年經藥品監管部門批準的合法生產的所有藥品（含生物製品，違規審批的藥品除外）。當時參加化學藥品再評價的品種以及中成藥地方標準品種和中藥保健藥品，在完成整頓工作後也一並換發了新的藥品批準文號。
2009年，原國家局結合藥品批準文號清查工作開展藥品再注冊。藥品再注冊批準證明文件自簽發之日起生效，有效期為5年。不具備生產條件、質量不能保證、安全風險高的品種將會不予再注冊。當時清除了一批注射劑類藥品，即生產工藝和處方核查工作中未核查的、或者核查結果為“責令停產”的藥品。
通過分析2002年的批文，2009-2010年的再注冊批文和5年一次再注冊批文的現狀，可以從側麵了解再評價政策的影響程度。
那麽，中藥注射劑的再評價對於批文的注銷真的起到推動作用了嗎？
鹹達數據V3.2發現，參麥注射液普遍都在2015年再注冊成功，從批文的注冊來看，暫無批文是因為再評價研究導致批文注銷。
雙黃連注射劑方麵，截至2016年8月15日，共有批文15個。其中，產品名為“注射用雙黃連（含凍幹）”的批文4個，分別來自黑龍江省鬆花江藥業有限公司和哈藥集團中藥二廠兩個廠家；產品名為“雙黃連注射液”相對批文多一些，該產品名共有11個批文。相對於2002年的26個批文[雙黃連注射液21個批文，注射用雙黃連（含凍幹）5個批文]，批文數是有所減少的。對減少的批文進一步分析後發現，被注銷的批文大多是在2010年前後沒有再注冊的批文。經過2010年的再注冊近期沒有再注冊的批文隻有一個，為黑龍江省鬆花江藥業有限公司的國藥準字Z20063433。
魚腥草注射液從生產批文來看，現在還有108個批文，較原有的196個批文的確減少了不少，然而大部分注銷的批文都因沒有通過2010年前後的再注冊。通過2010年再注冊後2015年沒有再注冊的批件僅有5個，分別是國藥準字Z52020341、國藥準字Z52020342、國藥準字Z52020343、國藥準字Z52020512和國藥準字Z52020513。
綜上所述，2009年所推動的再評價研究影響了雙黃連注射劑和魚腥草注射液的再注冊。2009-2010年間已經通過再注冊的批文，此後再被注銷的批文就不多了。

中藥獨家品種再評價動力足

從CDE公開的數據庫可以看到，2013年以來，在進行的上市後再評價的中藥產品（有在CDE登記公開的）僅悅康銀杏葉提取物注射液、參澤舒肝膠囊和麝香通心滴丸。其中，銀杏葉提取物注射液和參澤舒肝膠囊主要再評價安全性，麝香通心滴丸主要針對其治療冠心病穩定型心絞痛的療效。在進行Ⅳ期臨床試驗的有龍血通絡膠囊、雙冬膠囊、金香疏肝片、和胃止瀉膠囊以及大黃總蒽醌膠囊。
以上數據表明，2010年以後上市的獨家中藥口服藥大多會啟動上市後再評價項目。相對而言，2002年上市的中藥注射劑由於生產家數多，競爭大，因而沒有多大動力去執行上市再評價項目。

趨勢：未來的幾個重要政策導向

藥品上市後再評價是一個長期、持續的過程。雖然按照現有的藥事管理製度，監管部門在藥品上市前的研發、審批階段已經對該藥品的風險與收益平衡機製做了評估，但出於藥品的安全性等需求，藥品上市後仍需要繼續評價。而藥品的不良反應有可能隨著用量的增加逐漸被暴露。此外，上市多年的“老藥”也要監測其與其他藥品聯合使用時出現新不良反應的可能性。

美日經驗：他山之石的借鑒與啟發

先來看看美國經驗。美國通過藥物監察項目收集報告，建立藥品不良事件報告係統數據庫；評估藥品商品名、標簽、包裝，避免處方、分發和藥品管理中出現的治療錯誤，以避免因藥品商品名與已上市的其他產品相似而產生的使用錯誤。此外，美國藥品評價與研究中心還建立了“藥品再評價質量管理規範”，該規範包括對藥品審評的過程、程序、內容、管理方式等諸多方麵的規定，不僅僅局限於上市後藥品再評價工作。
日本則將上市後藥品再評價工作分為“定期再評價”和“臨時再評價”兩種模式。“定期再評價”是通過國內外文獻調研做出是否進行再評價的篩選，在篩選過程中，會篩選出有問題的文獻，並對問題文獻進行綜合整理，委托企業調查。受委托企業提交《文獻調查報告書》後，由“藥事食品衛生審議會”確定是否進行再評價。“臨時再評價”是針對緊急情況采取的評價措施。

我國政策：關聯藥典淘汰機製，未來納入再評價的方向

為什麽新獲批的中藥新藥需要啟動上市後再評價？主要是為了讓藥品進入國家基本藥物目錄、醫療保險目錄遴選，提供上市後再評價的臨床研究數據將有助於廠家證明其藥物的臨床地位。
2016年2月14日，國務院召開常務會議，部署推動醫藥產業創新升級，會議確定加大中醫藥投入和政策扶持，在國家基本藥物目錄中增加中成藥品種數量。中藥的政策利好，更是推動了獨家中藥增加再評價研究的投入。
2020年版《中國藥典》近期亦開始啟動編輯。2020版藥典將以臨床價值為導向，重點關注臨床用量大、安全風險高、質量問題較多的品種，結合國家藥品標準清理，建立標準淘汰機製。一是對現有國家藥品標準進行清理，不符合藥典收載原則的，藥典將不再予以收載；二是淘汰那些沒有文號、長期沒有生產、無法控製質量的標準；三是需要對藥品臨床價值或風險效益進行評價的，藥品再評價研究數據不佳的將要麵臨淘汰。這亦推動企業開展再評價項目。
從安全性的角度而言，國家下一步將有可能要求多組分生化藥注射劑、中藥口服藥和中藥配方顆粒進行上市再評價研究。中藥注射劑的上市再評價有可能像化藥一致性評價那樣設定最後期限。部分安全性和療效存疑、臨床用量較大的藥品也可能進入國家再評價研究名單。
此外，國家要求改良型藥品需要證明其臨床有效性，而按舊化學分類獲批的改良型藥品基本沒有做相關的試驗研究。改良型藥品不適用一致性評價試驗，因此政策麵將有可能鼓勵相關藥品在一定期限內開展再評價試驗。
而對於國外已上市使用但國內缺乏且臨床急需的兒童用藥品種，目前兒科臨床試驗的執行難度較大，未來也有可能放開注冊的限製或降低臨床試驗門檻，但須對上市後的兒童用藥進行再評價，以最大程度保障兒童用藥安全，並為兒童科學、合理用藥提供信息支撐。