做BE前不妨先做個“預BE”

    在仿製藥一致性評價的重壓下，“預BE”這個詞最近被頻繁提起。

預BE，顧名思義就是正式做生物等效性（BE）試驗之前所做的。但具體是什麽呢？預BE在中國做得還比較少，不少人對這個詞還比較陌生。甚至有人認為，預BE就是在人體受試者身上做BE試驗前，先在動物身上做。真的是這樣嗎？

與BE的唯一區別是例數

FDA在2007年發布的《口服製劑的生物利用度和生物等效性研究：一般性考慮》中，有專門一段講述“預試驗”：“如果申辦者選擇進行預試驗，可在進行正式的BE研究之前在少數受試者中進行預試驗”。此後，在2013年的《以藥動學為終點評價指標的仿製藥生物等效性研究指導原則》（草案）中也有相關表述。

這個“預試驗”就是現在討論的“預BE”。可見，即使是預BE，也是在“受試者”身上做的，隻是數量會少一些。正如近日以色列梯瓦製藥副總裁童偉勤在同寫意論壇上所言：“預BE和BE怎麽可以說是兩種不同的東西呢？他們就是一樣的東西，唯一的不同就是預BE做的例數少一些。”

那麽，這個“少一些”到底是少多少呢？

相較於FDA對生物等效性試驗受試者例數的最低要求是24例，在CFDA發布的《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》中，並沒有對受試者例數做出明確規劃，隻是要求“入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統計學效力”。此前的指導原則中則表示“口服固體製劑應當進行生物等效性試驗，一般為18～24例”。這是因為在交叉設計大多數藥物的生物等效性試驗時，18～24例的樣本量可能足夠。不過，如果是平行設計，其受試者例數至少應該是交叉設計要求的2倍。

無論如何，預BE的受試者例數肯定會低於這個標準。那麽，低到什麽程度？2、3例？還是4、5例？

關於這一點，也沒有一個非常明確的答案。不過，綜合相關研究，基本上6～12例之間會比較合理。因為如果例數多了，那就不是預試驗，而是正式BE了；而如果例數少了，雖然省錢，但變異度太大，並不能達到做預BE的目的。

目的何在？調處方？定方案？

那麽，做預BE的目的到底是什麽？提高BE的通過率？這是當然的！但再具體些又是什麽呢？

有人提出，預BE可以用於處方篩選。在某種情況下，預BE確實有這樣的作用，那就是預BE試驗結果差異大到50%的話，兩個處方一定是有很大的差異。

然而，如果是這個目的的話，那麽代價可能有些太大了。無錫市人民醫院Ⅰ期臨床研究室主任賀晴曾在上述論壇中算了一筆賬：“預BE的時間周期很長，所有的臨床試驗都要通過倫理委員會，要招募，要至少兩個交叉，要分析、統計，這個過程最快也要兩三個月，有這個時間不如做好藥學研究。”

那麽，到底應該抱怎樣的目的來做預BE？

“實際上，預BE可能是設計正式BE試驗的工具，更多用於設計合理的正式BE試驗方案，而不是矯正處方。”麵對同一個問題，美國法明拉實驗室總裁兼首席科學家湯麗娟如是說。

通過預BE，可以更合理地確定正式BE試驗中的許多參數。

首先，通過預BE可以觀察個體內的變異情況，通過這個決定正式BE的樣本量大小。

其次，通過預BE可以確認血中藥物濃度分析方法、采血時間、采樣量、時間間隔等。

此外，雖說做BE的藥品在臨床應該是比較安全的，但也有做BE時出現比較嚴重的臨床安全性問題的。因為病理狀態下，試驗藥品可能沒有問題，但BE的受試者是健康人，那麽就可能有問題。“比如精神類的藥，對精神分裂症患者是起始劑量的，正常人用了受不了。”賀晴舉了個例子。因此，預BE還可以更好地把握藥品安全性。

所以，在四條曲線和預BE都做好之後，再開始正式BE，其一次通過率一般來說會更高。這也就是為什麽說做預BE可以提高BE的通過率的原因。