Nature專欄評述：再定位藥物

關於再定位藥物（repositioned drugs），大家可能有點陌生，但是“老藥新用”的概念卻由來已久（需要注意的是“再定位藥物”不完全等同於“老藥新用”，看完這篇文章相信大家就能明白）。比如原本用於心絞痛的西地那非後來成為治療勃起功能障礙的年銷售額近20億美金的著名藥物偉哥（Viagra），原本作為化療藥物的齊多夫定（azidothymidine）作為抗HIV藥物使用，原本用於治療前列腺癌的藥物非那雄胺（Proscar）及作為高血壓治療藥的米諾地爾（Rogaine）作為防脫發藥物，再比如去年Cell Reports曾報道抗真菌藥物伊曲康唑（ITZ）可作為廣譜性腸道病毒抑製劑而發揮作用[1]。如今這樣的故事越來越普遍，無論工業界還是學術界都更加重視用已知藥物去再定位（repositioning）新的靶點。近期自由撰稿人Nicola Nosengo在Nature雜誌以“Can you teach old drugs new tricks?”為題論述了再定位藥物的優缺點。


圖片來源：Serge Bloch

從工業界角度出發，再定位藥物研發興起的真正動力自然是money的問題。一般來說，一個新藥推向市場一般需要13-15年左右，平均研發資金需要20-30億美元。但從上世紀70年代沙利度胺事件後，新藥研發的投入產出比越來越高（如下圖所示的倒摩爾定律Eroom's Law）。在這種大環境下，近幾十年來投入市場的3000多個藥物以及臨床試驗階段斃掉的活性化合物則成為再定位藥物待開發的處女地，這些藥物或者活性化合物大部分都可以直接跳過臨床I期，從而大大降低研發成本，並且後期副作用風險性也比較低。據估計這種再定位藥物平均研發成本隻有傳統方法的1/10（約3億美金），而研發周期甚至可縮減至一半（6.5年）。


圖片來源：J. W. Scannell et al. Nature Rev. Drug Discov., 11, 191–200 (2012); CyThera Pharmaceuticals

一些數字更能說明問題：2016年平均每月有30篇關於藥物再定位的論文發表——這一數字是2011年的6倍；平均每年有3-4個專注於藥物再定位的製藥公司成立；進入審查階段的再定位藥物據估計可能會上升至新批準上市藥物的1/3。著名醫藥研究智庫FasterCures高級研究員Bernard Munos認為，可以被再定位的上市藥物大概在75%左右。但由於臨床II期和III期一般要淘汰40%-68%的藥物，加上專利到期產生的經濟壁壘也會讓製藥公司止步，所以實際操作上這個數字要少得多。而前輝瑞研發部負責人John LaMattina更是認為可行性沒問題並不等於可以為公司賺錢。

那麽再定位藥物有哪些來源呢？由於高安全性和高認知度並且價格低廉，非專利藥物是最早用於再定位藥物研發的對象，而更為吸引人的一點是，FDA允許這類再定位藥物申請新專利或者3年的獨家上市許可。新成立的再定位藥物研發公司Biovista就是基於科技論文和專利文獻的大數據分析，建立各個疾病的細胞通路網絡，並繪製已知藥物及其分子作用機製以及它們基因層麵的關聯。“一個藥物與某種疾病的關聯越多，成為再定位藥物的候選藥物的可能性越高”，基於此理論，該公司發現俄羅斯生產上市的抗抑鬱藥物pirlindole可以成為治療多種硬化症的潛在藥物，小鼠模型已經證明該藥物可以延緩該疾病的惡化。目前該藥物已經注冊專利。

另一個再定位藥物的發現方法是基於臨床醫生的觀察實踐。牽頭成立了世界首個再定位藥物研究中心之一的以色列Ariel大學教授Moshe Rogosnitzky認為，每個已知的上市藥物大概有20個左右的新用途，其中2/3是被藥劑師發現並應用，但這些應用並不廣泛為人所知，因為臨床醫生發表這些結果非常困難。該研究中心計劃明年7月開展原本用於心絞痛的dipyridamine的再定位研究，新的用途是治療眼疾。（這不禁讓小編想起去年英國一些醫生呼籲將羅氏癌症藥物Avastin用於治療衰退性眼障礙疾病[3]）

最後，那些過了臨床I期卻死在臨床II期的活性化合物也是再定位藥物的重要資源。但這類化合物一般很難被公司以外的研究人員發現。大部分情況下製藥公司不會為放棄一個化合物而專門召開發布會。2000年在維也納成立的一家叫做HM Pharma Consultancy的公司，如今就專注於獵取這種早期就被放棄的活性化合物。英國醫學研究理事會（MRC）以及NIH下屬國家轉化科學促進中心（NCATS）也正在尋求與大型製藥公司尋求學術層麵的再定位藥物研究合作。英國曼徹斯特大學科學家Jacky Smith發現一個原本用於胃灼熱的化合物可以用於治療慢性咳嗽。而NCATS在2013年花費1270萬美元用於9個再定位藥物研究，目前其中8個已經進入臨床II期階段，包括原本治療牛皮癬的藥物作為戒煙藥物；一個失敗的減肥藥用於治療酗酒；一個失敗的抗癌藥物用於治療阿爾茲海默氏症。

當現在的努力轉化為將來的成果時，小公司花費數百萬美元就可以同傳統製藥大鱷形成競爭。但並非所有人都看好這一形勢，新墨西哥大學生物信息學研究員Tudor Oprea認為並非那麽簡單。比如，人們可以忍受救命藥物的副作用，但如果將這種藥物再定位到慢性疾病的治療，它的副作用就不能忽視了。另外，再定位藥物研發的一大優勢是可以跳過臨床I期，但是如果某個研發的再定位藥物用於另一個疾病時劑量需要增大，那麽還是需要重新做臨床I期研究，這樣再定位藥物研發就會失去其成本優勢。LaMattina則認為當傳統製藥公司進行新化合物活性篩查時，一般會進行一係列靶標的篩查，“製藥公司會忽略這樣賺錢的機會？這太幼稚了，也隻有根本不了解業界運作的學術界人士才會這麽想。”（瞬間感覺被打臉了有木有？！圖樣圖森破！）

也有人表示不同意見，認為大部分製藥公司都各有各自專注的方向，將藥物從他們擅長的領域再定位到其他領域，他們並沒有精力或者不擅長於此類研究，而且大型製藥公司更願意通過合作來從其他角度解決問題。加州大學生物信息學者Atul Butte認為再定位藥物研究是新藥研發的一個補充而非替代，“現代醫藥學讓人們意識到同一疾病可能有許多亞型，大部分製藥公司並沒有那麽多精力去對付所有的亞型。”

從長期看，再定位藥物的研發一定會對傳統製藥公司產生影響，不過小編認為，對於起步較晚實力較弱的中國製藥企業，這的確是一個新的思路。