Epizyme表觀遺傳藥物IND申請被FDA受理

【新聞事件】：今天美國生物技術公司Epizyme的表觀遺傳藥物、EZH2抑製劑tazemetostat的IND申請被FDA受理，將開始BAP1缺失間皮瘤的臨床開發。40-60%的新發生間皮瘤屬於BAP1缺失型，Epizyme準備今年第三季度開始間皮瘤的二期臨床試驗。Tazemetostat已經在淋巴瘤的二期臨床研究中。

【藥源解析】：每年IND有很多，但是因為表觀遺傳藥物雖然可能有很大潛力但目前還處於艱難的爬坡階段，所以即使隻是IND也值得討論一下。在免疫療法大潮出現之前，表觀遺傳學一度被認為是一個重要的抗腫瘤研究方向。表觀遺傳蛋白通過化學改造DNA、組蛋白而控製基因的表達，即使基因組成完全一樣的雙胞胎由於DNA、組蛋白修飾不同可以有不同身高、體重、疾病。EZH2是一個叫做PRC2的甲基化複合物的催化酶部分，在胚胎發育時很活躍，成人後活性大大下降。EZH2甲基化H3組蛋白第27位賴氨酸，如果過度活躍會限製抑癌基因的表達。

EZH2是表觀遺傳學中最為成熟的靶點，而Epizyme是表觀遺傳學的領導者之一。GSK也有一個較為領先的EZH2抑製劑，但tazemetostat是FIC。因為EZH2在淋巴癌中變異或過度表達最多，所以EZH2抑製劑的第一個適應症是淋巴癌，但目前為止效果一般。間皮瘤作為實體瘤微環境更為複雜，今年早些時候阿斯利康宣的CTLA4抗體tremelimumab在一個間皮瘤的二期臨床試驗失利，這個相對罕見的腫瘤依然沒有化療以外的有效療法。

目前上市的表觀遺傳藥物以治療血液癌症的HDAC和DNMT抑製劑為主，EZH2是HMT裏比較領先的。另一個HMT抑製劑，Epizyme自己的DOT1L抑製劑EPZ-5676也臨床表現一般。但是表觀遺傳學還處於早期，理論上講表觀遺傳蛋白的變化影響基因表達的生態環境，所以可能會有和調控腫瘤生長途徑不同的治療效果。另一類表觀遺傳蛋白BET最近也非常引入注目。

表觀遺傳蛋白當然也影響免疫相關基因的表達，所以和免疫療法的組合代表了現在腫瘤治療最前沿。今年在一個小型肺癌實驗中，HDAC和DNMT抑製劑（兩中表觀遺傳藥物）和Opdivo聯用顯示一定前景（6人中4人存活兩年以上）。當然這都是非常早期的結果，但是如果考慮到表觀遺傳機理的獨特性，這些臨床觀察還是令人充滿希望。