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藥物動力學在新藥研究開發中的作用
臨床前藥物動力學研究是通過動物體內和體外的研究方法，揭示藥物在體內的動態變化規律，獲得藥物的基本藥物動力學參數，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。
主要應用領域：
①在藥效學和毒理學評價中，藥物或活性代謝物濃度數據及其相關藥物動力學參數是產生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎，可作為藥物對靶器官效應（藥效或毒性）的依據；
②在藥物製劑學研究中，臨床前藥物動力學研究結果是評價藥物製劑特性和質量的重要依據；
③在臨床研究中，臨床前藥物動力學研究結果能為設計和優化臨床研究給藥方案提供有關參考信息。
藥代動力學研究內容
解離常數測定
體外ADME測定
活性代謝產物分析
解離常數篩選
代謝穩定性篩選
CYP 抑製/PAMPA / Caco-2
藥物蛋白結合率
代謝位點篩選
活性代謝物篩選
血藥濃度-時間曲線
吸收、分布、代謝、排泄過程
血漿蛋白結合
生物轉化（轉化類型、轉化途徑及代謝酶）
對藥物代謝酶活性的影響（細胞色素P450）
主要代謝產物的代謝途徑、結構及代謝酶
臨床前藥代動力學研究對設計和優化臨床研究有重要價值，如對給藥劑量、給藥時間間隔和給藥途徑等臨床研究方案設計，提供重要的參考信息。
藥物動力學實驗步驟
進行非臨床藥代動力學研究，要遵循以下基本原則：
（一）試驗目的明確
（二）試驗設計合理
（三）分析方法可靠
（四）所得參數全麵，滿足評價要求
（五）對試驗結果進行綜合分析與評價
（六）具體問題具體分析
（一）基本要求
1、試驗藥品
用於揭示新藥的藥動學特征為目的的藥動學研究，必須保證試驗藥品具有穩定的質量。
因此對藥物動力學研究試驗藥品的基本要求是：質量穩定且與藥效學或毒理學研究所用試驗藥品一致。
2、試驗動物及受試動物數
新藥臨床前研究一般采用成年和健康動物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
首選動物應與藥效學或毒理學研究一致；
動力學研究應從同一動物多次采樣，盡量避免合並樣本的研究方法；
創新藥應選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為齧齒類動物，另一種為非齧齒類動物；
其他類別藥物，可選用一種動物進行實驗；
口服給藥不宜選用兔等食草類動物；
盡量在清醒狀態下進行實驗。
確定所需的受試動物數量時可根據以血藥濃度-時間曲線的每個采樣點不少於5個數據為限進行計算。
最好從同一動物個體多次取樣。如由多隻動物的數據共同構成一條血藥濃度-時間曲線，應相應增加動物數。
建議受試動物采用雌雄各半，如發現藥物動力學存在明顯的性別差異，應增加動物數以便認識受試物的藥物動力學的性別差異。
對於單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。
和通常的藥理學實驗一樣，實驗動物實驗前應該在實驗室飼養3～5天。
3、給藥途徑和給藥劑量
藥物動力學研究所用的給藥途徑和方式，應盡可能與臨床用藥一致。
藥物動力學研究至少應設三個劑量組，其中一個劑量應相當於藥效學試驗有效劑量，
高劑量一般接近於最大耐受量，
中、小劑量根據動物有效劑量的上下限範圍選取，以了解藥物在體內的動力學過程是否有非線性動力學特征（三個劑量的AUC與劑量呈線性）。
如為非線性藥物動力學，還應研究劑量對藥物動力學的影響。
在劑量確定時應盡量避免為了適應檢測方法的靈敏度而任意加大劑量。
4、取樣時間點安排
血藥濃度-時間數據是藥物動力學研究的核心，其準確可靠程度一方麵取決於分析檢測技術，另一方麵取決於正確的實驗設計，其中尤以取樣點的合理性影響最為顯著。
取樣點的設計應兼顧吸收相、分布相和消除相。
根據研究樣品的特性，取樣點通常可安排9～13個點不等，
一般在吸收相至少需要2～3個采樣點，對於吸收快的血管外給藥的藥物，應盡量避免第一個點是Cmax；
在Cmax附近至少需要3個采樣點；
消除相需要4～6個采樣點。
整個采樣時間至少應持續到3～5個半衰期，或持續到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。
5、藥時曲線數據處理
根據血藥濃度-時間數據，可采用適宜的房室模型或非房室模型方法進行數據處理，求算藥物動力學參數。
新藥的藥物動力學研究通常要求提供的基本藥物動力學參數有：靜注給藥的t1/2、V、AUC和CL等；
血管外給藥的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
對於水溶性藥物，還應提供血管外給藥的絕對生物利用度
對緩、控釋製劑，應根據多次給藥穩態時完整給藥間隔的血藥濃度-時間數據，
提供穩態時達峰時間tmax、穩態峰濃度、穩態穀濃度、AUCss、波動度（DF）和穩態平均血藥濃度等參數，
並與被仿製藥或普通製劑比較吸收程度、DF及是否有差異，考察試驗製劑是否具有緩、控釋特征。
（二）研究內容
1、藥物的吸收研究
新藥研究中血管外給藥製劑中藥物的吸收，主要通過整體動物的藥物動力學試驗或人體生物利用度試驗來進行評價，但離體器官實驗也有助於考察劑型因素對藥物吸收的影響，用於處方篩選。
研究藥物在胃腸道中吸收常用的方法包括在體回腸灌流法、外翻腸囊法和Caco-2細胞模型。
目前腸道上皮細胞培養技術已被越來越多地應用於藥物吸收機製的研究，其中應用最多的是Caco-2細胞模型。
2、藥物的分布研究
通過新藥的組織分布研究，可以獲得試驗藥物在實驗動物體內的分布規律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等。
組織分布研究一般選用小鼠或大鼠，應至少設置3個劑量組，
給藥後分別在吸收相、分布相和消除相各選一個時間點取樣測定。
每個時間點至少應有5隻動物的數椐。
測定的樣本包括心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、腸、子宮或睾丸和肌肉等重要組織；
通過測定這些組織中的藥物濃度，了解藥物在體內分布的主要組織器官，
特別是效應靶器官和毒性靶器官的分布特征。（藥物起效部位或組織，如腫瘤）
實驗中必須注意取樣的代表性和一致性。
若某組織的藥物濃度較高，則應進一步研究藥物在該組織的消除情況。
當藥物的檢測選擇同位素測定技術，進行同位素標記物的組織分布試驗時，應盡可能提供給藥後不同時相的整體放射自顯影圖像。
靶向製劑（Targeting Drug Delivery System，TDDS）是目前藥物新劑型研究中最受關注的研究方向，這些製劑的體內分布特征及其影響因素是研究的重點。
定量評價靶向製劑體內分布特征的指標主要有：
靶向指數（drug targeting index，DTI）
選擇性指數（drug selectivity index，DSI）
靶向效率（drug targeting efficiency，DTE）
相對靶向效率（relative targeting efficiency，RTE）
3、血漿蛋白的結合研究：
一般情況下，隻有遊離型藥物才能通過脂膜向組織擴散、被腎小管濾過或被肝髒代謝，因此藥物與蛋白的結合會明顯影響藥物分布與消除的動力學過程，並降低藥物在靶部位的作用強度。
對於蛋白結合率高於90%以上的藥物，應進行體外藥物競爭結合試驗，即選擇臨床上有可能合並使用的高蛋白結合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結合率的影響。
在新藥的血漿蛋白結合研究中，以血漿蛋白結合率測定為主要目的。
研究藥物與血漿蛋白結合試驗可采用多種方法，如平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過濾法等。
根據藥物的理化性質及試驗條件，可選擇使用一種方法進行至少3個濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結合試驗，每個濃度至少重複試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結合率是否有濃度依賴性。
4、藥物的代謝研究：
對於創新性的藥物，需要了解藥物在體內的生物轉化情況，包括轉化類型、主要轉化途徑及其可能涉及的代謝酶。
對於新的前體藥物，除對其代謝途徑和主要活性代謝物結構進行研究外，還需對原形藥和活性代謝物進行係統的藥物動力學研究。
對主要在體內以代謝消除為主的藥物（原形藥排泄<50%），生物轉化研究則可分為兩個階段：
臨床前可先采用色譜方法或放射性核素標記方法分析和分離可能存在的代謝產物，並用色譜-質譜聯用等方法初步推測其結構。
如果II期臨床研究提示其在有效性和安全性方麵有開發前景，應進一步研究並闡明主要代謝產物的可能代謝途徑、結構及代謝酶。
如有多種跡象提示可能存在有較強活性的代謝產物時，應開展活性代謝產物的研究，以確定開展代謝產物動力學試驗的必要性。
應觀察藥物對藥物代謝酶，特別是細胞色素P450同工酶的誘導或抑製作用。
在臨床前階段可以用底物法觀察對動物和人肝微粒體P450酶的抑製作用，比較種屬差異。
進行藥物對酶的誘導作用研究時，可觀察整體動物多次給藥後的肝P450酶或在藥物反複作用後的肝細胞P450酶活性的變化，以了解該藥物是否存在潛在的代謝性相互作用。
5、藥物的排泄研究：
排泄研究的目的是確定藥物的排泄途經、排泄速率和各排泄途經的排泄量。
藥物排泄試驗一般選用小鼠或大鼠進行。
將動物放入代謝籠內，給藥後按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品，直至收集到藥物已排盡為止。
測定藥物濃度並計算藥物經此途徑排泄的速率及排泄量。
每個時間點至少有5隻動物的試驗數據，並應收集給藥前尿及糞樣，並參考預試驗的結果，設計給藥後收集樣品的時間點，包括藥物從尿或糞中開始排泄、排泄高峰及排泄基本結束的全過程。
膽汁排泄時一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒後給藥，並以合適的時間間隔分段收集膽汁，進行藥物測定。
記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量（占總給藥量的百分比），提供物質平衡的數據。
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