三大指導原則落地仿製藥真考驗

為進一步規範仿製藥質量和療效一致性評價工作，《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》《普通口服固體製劑溶出曲線測定與比較指導原則》以及《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》近日正式發布。對比此前發布的征求意見稿，正式稿對部分規定進行了增減和修訂，並從操作層麵對參比製劑篩選和藥品質量療效評價方法提出了具體要求。

供給側改革洗牌

“嚴格來講，做仿製藥本不是容易的事，必須對藥物本身特性有透徹的了解，包括物理、化學性質，分子、晶型、成分、雜質、藥代動力學等，否則很難製定處方和工藝。”國家“千人計劃”創業人才、廈門力品藥業有限公司董事長葉英博士坦言，在去產能的供給側改革背景下，新政出台對改變傳統低質量和過度同質化的仿製藥研發現狀十分必要。
對於業內最為關注的參比製劑選擇問題，上述指導原則明確，首選國內上市的原研藥品，若原研藥品未在國內上市或有證據證明原研藥品不符合參比製劑條件，也可選用在國內上市、國際公認的同種藥物作為參比製劑，其產品應與被列為參比製劑國家的上市藥品一致；若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美、日上市並被列為參比製劑的藥品。
事實上，開展一致性評價工作必須首先做足文獻查閱工作，尤以中國、歐美、日本的藥典和“橙皮書”信息查詢為核心。以酒石酸美托洛爾為例，中美兩國藥典對溶出度方法要求較為接近，但在《日本藥局方》中規定的溶出度方法則有不同。此外，美國橙皮書明確該品種的參比製劑為Mylan生產的100mg規格，但Mylan的產品並未在華上市；日本橙皮書《醫療用醫藥品品質情報集》收載的參比製劑為多來源，兩個規格分別為阿斯利康和諾華生產，二者溶出曲線存在細微差異。考慮到阿斯利康的相關產品已在中國上市，此前在記者參加的某一致性評價專業研討會上，有專家建議，其地產化產品按新規可作為參比製劑的首選。
“正式稿要求的研究方法和技術與國際標準接軌，技術層麵的專業人士都比較清楚，但操作中能否真正重視並全程嚴格遵循，很考驗相關企業，這是方法學的問題。”國內某大型央企醫藥研發中心博士陳周全告訴記者，不僅是選擇參比製劑，包括溶出和生物等效的藥代動力學研究，嚴格按照新規要求做難度不小。規範執行後，至2018年，會有一大批仿製藥企業遭淘汰，但這恰恰是提升行業集中度，推動中國製藥工業創新轉型和國際化升級的必然趨勢。

縮小與原研差距

近日發布的“十三五”規劃提出，“深化藥品醫療器械審評審批製度改革，全麵落實企業主體責任。”推動仿製藥行業創新，改變國產仿製藥惡性競爭的局麵迫在眉睫。前美國FDA高級評審官、美國Medpace公司臨床總監魏曉雄認為，國產仿製藥同原研藥之間的療效差距客觀存在，根本原因是一些仿製藥沒有按照國際標準體係執行，也沒有按原研藥作參比開展研究。“這違背了仿製藥的根本準則。如今通過政策調整，這種臨床療效的差異也給了外資原研藥企市場機會。”
對於提出和推薦參比製劑的原則，正式稿在修訂稿“企業自行選擇參比製劑”及“行業協會組織提出選擇意見”基礎上，新增“原研藥品生產企業、國際公認的同種藥物生產企業其產品如可滿足參比製劑的條件，可主動向一致性評價辦公室申報作為參比製劑。”對此，陳周全指出，為了搶文號、搶時間、降低成本而偷工減料的研發現象將一去不返。伴隨新醫改的不斷推進，若要保障基本醫療，國產仿製藥必須直麵原研藥競爭，才能更好地實現醫療控費。“外資原研廠家對於產品的所有信息，包括活性成分、輔料、配方工藝等都有一手資料，如果他們對產品有足夠的自信，對於一些普藥OTC品種而言，成為參比製劑其實也是無形的品牌廣告，部分原研產品主動申報參比製劑是有可能的。”
此外，關於正式稿中提到的“作為參比製劑的進口原研藥品應與其原產國上市藥品一致；若原研企業能證明其地產化藥品與原研藥品一致，地產化藥品也可作為參比製劑使用”的內容，業內某資深研究人士表示：“比如某進口藥的中國地產化產品十年來保持市場絕對多數占有率，療效和質量已得到驗證，但要證明國內產品和國外產品質量和療效一致才能做參比製劑，在實際操作中，有待觀察政策落實的情況。”這位人士指出，按照國際慣例，參比製劑優選原研企業的地產化產品，即使地產化原研藥的配方工藝與進口藥具有細微差別，出於各方因素考量也是在窗口內的合理調整，不影響質量和療效。但如果國產仿製藥與地產化的原研藥的質量和療效都達不到一致，國際化就更是不易了。