腫瘤免疫療法：戰略對頭戰術乏力

腫瘤治療，在短短幾十年間經曆了手術、放療、化療、靶向療法到免疫療法的幾個發展階段，現在最紅火的當然是免疫療法。
免疫療法又大致分成細胞療法和PD-1等抑製劑的方法。
說白了，細胞療法就是從病人身上（也有從正常人身上）召集能對抗腫瘤的“戰士”（免疫細胞），然後送他們到軍校培訓（體外培養），培訓的主要目的是識別敵人（把免疫細胞暴露給腫瘤特異性抗原），然後把訓練好的士兵送到戰場殲敵（腫瘤）。

幾個戰術問題

這個戰略看上去沒有什麽問題，可是實施起來就涉及戰術問題了——
問題一：找來的兵是壯丁，還是老弱病殘、殘兵敗將？
問題二：軍校裏的教官、教材是否合適？
問題三：訓練好的士兵需要直接送到前線，會不會被送錯地方？
兵源是製勝的關鍵之一，腫瘤病人體內是否還有精兵強將？如果病人之所以患腫瘤就是因為免疫係統失靈在先，那麽患者體內的“壯丁”本來就很少，勉強抓到一些兵，戰鬥力也會有限。
另外，軍校裏的教官是專業的，還是業餘的？即用什麽細胞來展示腫瘤抗原？有人用“專業”的antigen presenting cells，也有人用“業餘”的中性細胞等。還有，教材是否正確？很多所謂的腫瘤特異性抗原（如AFP)很可能本來就不是免疫細胞應該攻擊的對象。如果教員教材都有錯誤，敵我不分，仗還怎麽打？

為什麽戰績有限？

PD-1抑製劑（PD-1，check point inhibitor)抗腫瘤的戰略很有趣。研究發現，腫瘤細胞可以“唬弄”免疫係統，使之產生免疫耐受（tolerance)，停止攻擊腫瘤細胞。PD-1就是免疫耐受機製中的一個關鍵環節，如果去掉這個免疫耐受效應，免疫係統就會重新對腫瘤發起攻勢，甚至清除腫瘤。臨床上的確有非常好的療效，但奇跡僅僅發生在少數病人身上。這是為什麽？現在還很難說清。
筆者認為，去除腫瘤免疫耐受這個戰略也有很多問題。免疫係統經過千百萬年的進化，是一個非常smart的體係。當麵臨強敵（感染、腫瘤）時，很可能有一個對敵我雙方力量的綜合評估機製，一旦認為沒有獲勝的把握，就會與敵方簽訂一個停戰協議。這個停戰協議就是免疫耐受。換句話說，機體的免疫係統停止攻擊腫瘤，不是因為敵人（腫瘤細胞）太狡猾，而是因為我方（免疫係統）很精明。之所以PD-1類藥物的最佳“戰績”不過20%～30%的病人有效，很可能就是因為“停戰協議”簽訂以前，免疫係統也就隻有20%～30%的勝算而已。使用PD-1抑製劑，就好比撕毀免疫係統辛苦談判得來的停戰協議，重新開戰。所以，當下需要解決的問題就是，能否在撕毀協議以前更好地把握勝算，或者增加獲勝機會。
知己知彼，百戰不殆。其實，做免疫組測序，就是給戰場提供情報的。搞情報的，最怕的就是假情報；搞診斷的最怕的就是噪音。
筆者很喜歡免疫療法，因為在此之前的各種治療都過度強調“敵方”力量，免疫治療則開始注意到如何調動“我方”的積極性。這個戰略的方向是好的，也打了一些勝仗，人心鼓舞。但是，我們不能被勝利衝昏了頭腦，畢竟現有效率還很低。冷靜思考一下，會發現在戰術上，可能還有許多可以改進的地方。