NatureCommunications：研究識別Rett綜合征新藥物靶點

哈佛幹細胞研究所（HSCI）研究人員識別出一種錯誤的信號通路，當錯誤被糾正時，小鼠中Rett綜合征（Rett syndrome）的症狀得到改善。這些發現可能導向對化合物或藥物的開發，從而使遭受該病影響的孩子們受益。指導這項工作的神經生物學家Jeffrey Macklis說道。

這項研究最近發表於《Nature Communications》期刊，共同第一作者Noriyuki Kishi和Jessica MacDonald都是Macklis實驗室的博士後研究員。

Rett綜合征是一種相對常見的神經發育障礙，是唐氏綜合症之外第二常見的導致女孩智力殘障的疾病。該病與X染色體上的功能失調基因相關。男孩罹患Rett綜合征比較罕見，因為男性胎兒隻有一條X染色體，如果攜帶基因突變，通常會在產前死亡。罹患Rett綜合征的女孩，在出生後6到18個月似乎發育相對正常，但隨後開始退步，趨於失去語言和有目的地使用雙手的能力，對玩耍和社交環境失去興趣，無法握緊雙手。

奧地利醫生 Andreas Rett於1966年第一次描述該病，但直到1999年，Huda Zoghbi和她貝勒醫學院的實驗室才確實MECP2基因中的突變作為Rett綜合征的根本原因。但是，MECP2會開啟和關閉身體內的大量基因，因此，為什麽患兒非常特異性出現大腦發育的認知障礙，就成為長期存在的難題。

"我的觀點是，（由於）Rett綜合征中MECP2的突變會擾亂如此多的基因及其蛋白質產物，我們恐怕無法通過修複單個基因來幫助患兒"Macklis說，"但如果我們發現一個藥物能夠充分影響病理學的中斷、調節不當的信號通路，也許就能夠使用現有可用的療法來顯著提高患兒們的功能--這可能會給她們和她們家人的生活帶來真正的改善。"

Macklis團隊沒有集中於MECP2基因，而是關注他們已知"存在異常並涉及Rett綜合征和自閉症係疾病"的神經元。2004年，Macklis實驗室首次描述了這種類型神經元中的異常發育。這些神經元被稱為腦半球胼胝體投射神經元（CPN），負責大腦兩個半球之間的信號交流。在攜帶Rett基因突變的小鼠或Rett綜合征患者中，這些神經元的樹突較短，發育不全。

基於2004年的研究發現，研究人員能夠在攜帶或不攜帶Rett突變的小鼠中熒光標記CPN，將它們從其他類型的神經元中純化出來，查看成千上萬基因活動的水平和這些基因編碼製造的蛋白質數量。

他們發現了一種編碼IRAK1的基因。Macklis團隊識別出IRAK1受MECP2的調節，同時是著名的NF-kB信號通路的一部分，該蛋白質水平比正常狀態高3倍。他們在攜帶Rett突變的小鼠和所培養的小鼠神經元中修改了IRAK1水平。當他們將其基因Irak1的活性降低大約一半，IRAK1蛋白質數量也隨之下降，這種情況下神經元及其樹突的發育狀況明顯更好，在幾項測試中與正常發育的神經元無異。此外，IRAK1水平降低的小鼠，症狀明顯較少，功能更好，壽命長得多。不隻是這些神經元得到改善，小鼠的健康狀況也大幅提高。

Macklis說，研究人員目前已經開始研究可能部分糾正這一通路的可用潛在化合物和藥物，以及可能最終緩解Rett綜合征影響的劑量和用法。