未來的藥丸裏，可能有一萬億個人工改造的細菌？

也許是受微生物組大熱的影響，近來有許多創業公司開始考慮用經基因改造的細菌治療疾病。美國麻省劍橋市一家合成生物技術初創公司Synlogic宣布，其在研的基因改良大腸杆菌（E. coli）產品將於2017年在美國招募誌願者，啟動臨床試驗。該產品是一種藥丸，內含經基因改良的大腸杆菌，經口服後在胃內可識別並吸收清除多餘的氨，使其轉化成無毒的精氨酸。該產品成為了該公司“合成生物學”理念在醫學領域的首個應用實例。

針對特定疾病造成的人體特殊生理功能缺損，經過特殊改造的細菌能被賦予特定的生物學功能，以彌補病人的生理功能缺陷——這就是吃細菌治病的背後原理。它代表了一種新的醫學方向。

公司專注的工程化細菌產品，是基於該公司聯合創始人、麻省理工學院James Collins教授的科研成果。2000年，Collins教授從電路開關回路原理中受到啟發，並利用基因改造的方法，將2個外源基因導入大腸癌菌內，使這2個基因信號構成一個類似於開關觸發器的信號回路，並讓細菌可在熒光發光和猝滅兩種狀態之間轉換。這個成果隨後啟發了對細胞進行的各種特殊基因工程化改造，賦予細胞各式各樣的新功能。

▲經過人工合成的大腸杆菌，能起到不可思議的治療效果（圖片來源：Synlogic）

公司的大腸杆菌產品通過基因改造，提高了大腸杆菌對有毒氨吸收處理成無毒精氨酸的能力。正常情況下，人體進食的蛋白質經代謝會產生尿素，經尿液排出體外，但當人體機能受損導致上述代謝紊亂時，人體內就會積累有害的氨。這足以導致新生兒的死亡，並能導致兒童和成人的譫妄、易怒等行為。

“存在上述代謝功能紊亂的患者，可以每日一次服用1粒大腸杆菌膠囊（內含約1萬億個細菌）進行治療。” Synlogic公司首席執行官 JC Gutiérrez-Ramos先生說。他表示，Synlogic公司已經募集到7000萬美元的產品開發經費。

除了上述罕見的代謝紊亂疾病外，基因改良細菌產品已在進軍重大疾病領域。馬薩諸塞大學（University of Massachusetts）的Neil Forbes教授新創立的Ernest Pharmaceuticals公司，正在改造原本可導致食物中毒的沙門氏菌，用於治療癌症。Forbes教授認為，沙門氏菌經改造後，可以識別腫瘤區域，並在腫瘤內釋放抗癌藥物。位於馬裏蘭州的初創公司Trayer Biotherapeutics公司正在開發一種來自優酪乳中的乳酸杆菌，通過基因改造讓其能夠吸收處理苯丙氨酸（來自飲食中的牛奶、堅果等食物），用於治療那些存在苯丙氨酸代謝紊亂患者。Trayer公司聯合創始人Yamil Hernandez先生估計，目前有約8-10種基因改良微生物產品已向美國FDA提交了早期臨床試驗申請。

▲ Neil Forbes教授在創立公司開發基因改造沙門氏菌產品治療癌症（圖片來源The Massachusetts Daily Collegian）

這類基因改良微生物產品將麵臨監管難題。因為這些產品含有活體細菌，很可能進入人體腸道，其改造的基因組容易發生轉染進入其他微生物，演變出變異菌株，安全性難以管控。這類產品的審批，除了FDA審批外，可能要根據其基因改造程度，進一步經由美國環境保護署額外審評。

正是出於這點考慮，Synlogic公司的大腸杆菌產品，在對其氨代謝基因改造的設計中，額外考慮了安全性設計，使得這些基因改良的大腸杆菌能夠隻選擇在腸道內低氧環境下啟動氨代謝通路。而且它們的存活依賴於胸苷營養物質，這類物質在腸道內的水平很低，因而這些改造的大腸杆菌隻能在腸道內分裂繁殖一代就會消亡，提高了安全性。