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新聞資訊

國內藥物研發與質控對雜質研究用力過猛

2015-09-09
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國內近些年之所以專注於雜質研究(尤其是有機雜質)、並逐漸呈現“麵麵俱到、盡善盡美”之態勢，蓋因大部分研發者認為雜質與藥物不良反應息息相關，並習慣性地認為“雜質越小/越少、臨床不良反應發生幾率就會越小/越少”，進而在進行雜質研發與控製時陷入“精益求精、追求完美”的學術思維窠臼。殊不知，藥物不良反應與雜質的關聯性並非想象得那樣密切，甚至是基本無關。

在ICH組織於2002年9月12日頒布的《療效--M4E(R1)人用藥品注冊的通用技術文檔：模塊2的臨床回顧和臨床概述與模塊5：臨床研究報告》中有如下闡述：“對看起來與藥物有關的較常見的不良反應(例如，顯示出劑量-效應和/或藥物和安慰劑組發生率明顯差異的事件)，應對下列相關因素給予更多關注。這些因素包括：劑量;單位劑量;給藥方案;療程;總劑量;人口統計學特征;聯合用藥;其他基礎特征;效能特性;藥物濃度。”可見，藥物不良反應主要與主成分的不合理使用和患者個人體質差異相關，而與雜質無關。

1、口服給藥

此種給藥方式使得藥物在進入人體血液循環係統過程中具備了最為堅固的消化道屏障，因此這是一種最安全的給藥方式，適量的雜質幾乎不會帶來安全性問題，臨床不良反應多為藥物自身引起。因為“是藥三分毒”，當用法用量不當、超出安全用藥濃度上限時，將對人體帶來傷害、產生不良反應(如治療窗狹窄藥物就常發生此情形)。這些不良反應均是主成分所為，而非雜質所為。

而目前我國此類藥物的主要問題是：部分仿製藥質量與原研藥存在較大差距，此差距是對於各種患者體內生物利用度的差距，絕非雜質差距;而生物利用度又與體外溶出行為密切相關。國家食品藥品監管總局自2008年起開展“國家藥品評價性抽驗”工作至今，已發現國內已上市的部分口服固體製劑體外多條溶出曲線與原研製劑具有顯著性差異，這也為臨床差距提供了強有力的佐證。

至於少量雜質會阻礙藥物靶點/結合點、影響藥物有效性的觀點，筆者認為這是沒有任何根據的臆斷。

2、靜脈滴注給藥

很多同仁認為，靜脈滴注給藥方式已無生物利用度問題，此時不良反應與雜質密切相關，故應著重關注。其實這種認知是偏頗的。

靜脈滴注給藥方式使得藥物進入人體封閉血液循環係統過程中，外來物質一股腦兒地侵入，此時人體必然產生應激反應，其中呈現出的不良反應強弱和患者的身體機能與主成分自身毒性/用法用量息息相關，與雜質基本無關。因此，此種給藥方式帶來的不良反應是必然存在的。雖然這些不良反應為“小概率事件”，但由於其發生率依然遠高於肌肉注射和口服給藥方式，所以世界衛生組織早在多年前就已製訂“能吃藥不打針(係指肌肉注射，此時存在肌肉組織屏障)、能打針不輸液”的用藥準繩。

然而過去的十多年間，我國臨床用藥由於某些主觀因素，導致大量無序地使用靜脈滴注給藥方式，且還往往使用至最高劑量與頻次，這就使得臨床不良反應發生率無限增高，最終使得“小概率事件”在某種程度上變成了“大概率事件”。

但令人遺憾的是，在探求注射劑不良反應根源時，很多專家將其歸咎於雜質，並逐漸形成一種思潮，於是自2008年起拉開了對雜質研究的大幕：科研立項、投入巨資，並購買大量高精尖設備，甚至很多科研工作者已趨於吹毛求疵之狀態。

此外，2002~2006年間，很多五類“改裝”仿製藥堂而皇之上市;同時，我國藥物上市後的再評價也很不到位，使得因藥物自身毒性、隻能采取口服給藥方式的藥物，在我國卻長期采用注射給藥方式，結果導致不良反應發生率較高。

3、其他給藥方式

對於如軟膏劑、滴眼劑等外用劑型，雜質對於臨床而言無足輕重，更是無需投入過多精力去研究。
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