化學藥物製劑研發流程

QTPP

首先，我們需要確定產品質量目標(Quality Target Product Profile,QTPP)，它包括臨床使用條件、給藥途徑、劑型和傳遞係統；劑量規格；藥物有效成分的釋放或傳遞，以及影響藥物藥代動力學的屬性；藥品在有效期內的產品質量標準(如純度、穩定性和藥物釋放等)；以及生產成本。舉個例子。對於一個注射劑，需要考慮：在臨床使用時是否需要溶於溶液稀釋後再給藥?稀釋溶液pH是否會影響藥物穩定性?如果該藥品是滴注給藥，那麽多長時間放置，可以保證藥物的穩定性?還要考慮到：如果病床靠近窗口，在太陽的照射下，滴注樣品仍然需要穩定等。QTPP通常需要公司的各部門一起討論，並由各部門批準。除了製劑開發部門，還包括臨床研發部門、臨床前研究(藥代和毒理研究)部門、藥事法規部門、工業生產部門等。

CQA

QTPP明確之後，便要查詢相關資料，或開展試驗來確定藥物的理化和生物學性質(即處方前研究)，再結合醫學、市場、運營、法規需求，確定生產出質量穩定、療效可靠產品的關鍵質量屬性(Critical Quality Attributes, CQA)。關鍵質量屬性反映的是成品在內的產出物料(中間體)的某種物理、化學、生物學等性質或特征，當這一性質或特征在一個適當的限度、範圍或分布內，才能確保預期的產品質量。屬性是否關鍵，取決於當該屬性超出可接受範圍時對患者引起的傷害程度。比如有效成分鑒定、含量、含量均勻性、降解產物、殘留溶劑、水分含量、藥物釋放、粒徑、溶出度等。在這個過程中，會形成CQA報告，關鍵質量屬性的認定需要得到整個開發團隊(藥企各部門)的認可。根據這些關鍵質量屬性和處方前研究報告，製劑開發團隊將起草製劑產品開發策略，在得到製劑部門管理層認可後，進入產品開發階段。

小試開發

產品開發首先要在小試規模進行。由於在這個時期的原料藥來源非常有限，製劑開發通常以配方研究為主，伴以手工製備。主要根據物理藥劑理念，探索哪些原料藥的性質、輔料性質以及不同製劑概念將會對製劑產品的關鍵質量屬性有顯著影響，同時對技術瓶頸攻關。對於一些新型製劑的功能需求，還需考慮添加功能輔料。需要注意的是，功能輔料的選擇必須在FDA公布的“質”和“量”的範圍。

工藝開發

在小試開發基本達到開發要求，所製備的產品基本符合產品關鍵質量屬性要求後，製劑開發工作進入工藝開發階段。在此過程，主要是根據產品關鍵質量屬性，確定生產工藝路線，同時根據工藝的需求調整輔料。工藝開發的主要成果是確認關鍵工藝步驟及其工藝參數範圍。值得一提的是，在製劑開發過程中，隨時需要考慮產業化的可行性。比如，製劑研發人員應盡量選用成熟、重現性好、簡單、低成本工藝。選擇的工藝及設備需要得到生產部門的確認，所選擇的輔料需與生產部門一致。筆者的經驗是，製劑開發部門最好使用生產部門的輔料進行處方開發和工藝開發，選擇的生產工藝及設備需要考慮生產部門的可行性。比如筆者曾經曆過的情況，由於日本與美國對PEG6000的定義不同，同一公司內部不同部門使用不同輔料，造成技術轉移時出現困惑。所以，若不關注輔料來源，必然會影響到研發階段與上市後批量生產時產品的質量差異。

工藝放大

在製劑產品的工藝路線確定後，產品開發進入工藝放大階段。在這個階段，主要根據中試生產和商業生產批次規模，對關鍵工藝參數進行優化，同時也會根據工藝的需求進一步調整輔料;也運用數學模型、統計方法等(如可能，運用在線分析係統PAT)，確認關鍵工藝步驟及其參數範圍，在此過程中還有必要在關鍵工藝步驟的參數範圍邊緣生產批次;確認關鍵工藝步驟所可能產生的風險，並建立風險控製步驟。

技術轉移

製劑開發的最終目的是將所開發的產品處方和工藝移交給生產部門進行生產，這個製劑研發部門與製劑產品生產部門的交接過程，稱為技術轉移。通常，技術轉移首先需要起草技術轉移方案，應根據公司規定的模版，先由製劑研發部門起草，然後由生產部門審閱，並由雙方簽字確定。如生產工藝比較複雜，可由研發部門進行預生產一定的批次量，再轉移給生產部門。技術轉移一般生產三批：第一批由研發人員負責生產，稱為演示批;第二批由雙方共同負責生產，稱為交接批;第三批由生產部門負責生產，稱為驗收批。

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