來自鼠疫致病的毒素有可能成為抗癌藥物

最近發表在《Nature Communication》的一個研究發現，來自致病菌（耶爾森氏鼠疫杆菌）的毒素Afp18能夠影響細胞內的RhoA蛋白，導致肌動蛋白Actin的組裝和降解的動態過程無法完成，並進一步影響細胞分裂，以及細胞轉移。研究人員認為，癌細胞的轉移也依賴於激動蛋白的動態組裝以及降解，因而，這種毒素蛋白Afp18可能可以作為一種潛在的抗癌藥物。

耶爾森氏鼠疫杆菌（Yersinia）是一種致病菌，能夠造成人類的淋巴腺鼠疫（黑死病）和消化道的嚴重感染。德國弗萊堡大學的科學家們研究了鼠疫杆菌家族的某一種菌魯氏耶爾森菌，這種菌能造成鮭魚的紅嘴病（ redmouth disease）。這種病給漁業帶來了很大的經濟損失。這個研究組通過基因組測序分析發現，這種菌的基因組能編碼一係列蛋白，形成一種毒素顯微注射的機製，利用這種機製，這種鼠疫菌能夠將一種毒素分子Afp18注射進魚類或者人類細胞。實際上這種Afp18是一種酶，能夠導致RhoA蛋白（GTP酶）失活。RhoA蛋白在魚類細胞以及人類細胞中有著重要作用。比如，RhoA控製著肌動蛋白（Actin）的組裝和降解。肌動蛋白不僅與細胞分裂相關，還與癌細胞的移動和轉移相關。

實驗人員將Afp18注射進入斑馬魚的胚胎中，他們發現胚胎細胞的分裂停止了，胚胎的發育也停止了。因為受到Afp18的影響，激動蛋白Actin的動態組裝以及降解不能正常進行，因而細胞分裂無法進行。通過進一步分析，他們發現，Afp18能夠導致一種糖分子（N-乙酰葡萄糖胺）結合到RhoA的酪氨酸34上麵，造成RhoA的結構發生變化，最終導致RhoA失去活性。他們還使用了X射線衍射的方法，解析了Afp18轉移N-乙酰葡萄糖胺修飾RhoA蛋白的結構。對比之前已經發表的RhoA結合GDP/GTP的結晶結構，研究者發現了在正常態的RhoA的一個起重要作用的多肽環區域結構發生了很大變化。結構變化的RhoA蛋白無法正常完成結合GDP/GTP的生理過程，但是並不影響下遊的Cdc42信號通路。

這個研究從分子機製上發現了，來自致病菌的毒素蛋白Afp18能夠作為一種糖基轉移酶，可以修飾細胞內的重要蛋白RhoA，並導致肌動蛋白的組裝降解過程受到影響。在斑馬魚胚胎的實驗證明，斑馬魚胚胎對毒素非常敏感，可以作為毒素蛋白實驗的模式材料。這種Afp18能夠通過其糖基轉移酶功能，特異性修飾RhoA導致肌動蛋白功能異常，進而有可能能夠成為一種非常有前景的分子針對癌症轉移的抗癌分子。