葛蘭素p38抑製劑急性冠脈綜合症三期臨床失敗

【新聞事件】：今天葛蘭素宣布其p38抑製劑Losmapimod在一個急性冠脈綜合症的大型三期臨床失敗。這個叫做LATITUDE-TIMI60的臨床設計有些特別，因為風險巨大這個總共有25000人參與的實驗分三部分。今天失敗的是第一部分，共有3503人參與。中期分析顯示試驗未能達到一級終點，雖然亞組分析顯示一定療效。根據設計Losmapimod不會繼續這個試驗的其餘部分。

【藥源解析】：最近葛蘭素連續在超大型臨床試驗失敗，如darapladib的兩個大型三期、MAGE-3、lapatinib的創紀錄乳腺癌試驗、以及剛剛失敗的COPD藥物Breo的outcome實驗。這次Losmapimod沒有一次招募所有25000病人是個妙手，但是葛蘭素應該反思這兩年高密度的大規模臨床試驗失敗是否存在決策的係統偏差，尤其是對風險評估是否需要矯正一下零點。任何新機理藥物要在急性冠脈綜合症這樣複雜多樣化疾病顯示療效都非常困難，所以拿Losmapimod的失敗說事似乎有些不公平。但是其它公司也都麵臨同樣的困難，所以不能拿新藥難做托詞。

炎症和心髒病的關聯是有大量數據支持的，但抗炎藥卻從未顯示任何心髒病療效。COX2抑製劑萬絡還因為心髒毒性被撤市，有學說指出對COX1的選擇性打破了前列腺素的平衡。老的NASAID和糖皮質激素都有抗炎作用但未能顯示心髒保護，有人認為是升高血壓的緣故。隻有阿司匹林有一定作用但是劑量卻不足以抗炎。這些假說都有一定道理，但也反映這個問題的複雜性。心髒病受多種因素影響，而多數相關機理又都不止影響一個因素，隻抗炎卻無任何其它作用幾乎沒有可能。

P38是個毀人不倦的靶點，臨床前和生物學數據非常誘人，但在製藥工業投入巨額資金和時間後發現這是塊荒地。這和PD-1臨床前沒人相信但臨床表現驚人正相反。P38抑製劑不僅在心髒病這個抗炎藥沒有成功記錄的領域，即使在關節炎這種傳統自身免疫疾病也無建樹。激酶抑製劑選擇性很難非常高，而多數激酶抑製劑都或多或少對心髒有點副作用。Losmapimod雖然沒有p38抑製劑常見的肝毒性，但二期臨床沒有達到主要實驗終點（CRP和troponin濃度變化）。即使這些指標顯著改善能否轉化成生存優勢都不一定，連這些指標都未能改變三期試驗沒有了根基。

20%的三期臨床成功率區別可以讓一個小公司迅速成為一個國際巨頭，也可以讓一個老牌勁旅短時間內消失。所以晚期項目嚴格的去風險十分關鍵，而葛蘭素最近失敗項目在這方麵可能做的不夠。新藥研發最可怕的事情不是建不起高樓，而是即使根基不牢一樣可以建造高度複雜、富麗堂皇的宮殿。一個項目可以和疾病毫無關係但整個開發工作可以涉及各個工種非常深奧的工作，讓內行外行都讚歎工作的複雜和優雅。當然空中樓閣最終會坍塌，深奧的工作可能隻是一個智力遊戲，而投資者的耐心可是有限的。葛蘭素麵臨變革的巨大壓力。