仿製藥生物等效性評價

生物等效性

    如果藥物濃度和治療效果相關，那麽假設同一受試者服用不同製劑後，在不同時間點測量血液中藥物的濃度，如獲得相同的血藥濃度-時間曲線則意味著在作用部位能產生相同的藥物濃度，產生相同的療效，因此可用藥代動力學參數作為替代的終點指標來建立不同製劑間的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。

    生物等效性實驗

等效性研究的用途是區別以下兩種臨床情況：可處方性(prescribability)；可互換性(switchability)。
1、藥學等效性( pharmaceutical equivalence )
如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質量標準，則可以認為它們是藥學等效的。藥學等效製劑不一定意味著具有生物等效性，因為輔料的不同或生產工藝的差異可能會導致藥物溶出或吸收速率改變。
2、治療等效性( therapeutic equivalence )
如果兩製劑含有相同活性成分，並且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩藥具有治療等效性。如果兩製劑中所用輔料本身並不會導致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩製劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物的吸收速度與臨床療效無關，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性成分，隻是活性成分化學形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物也可能具有治療等效性。
3、基本相同藥物( essentially similar product )
如果兩個製劑具有相同數量且符合同一質量標準的活性成分，具有相同劑型，並且經過證明具有生物等效性，則兩個製劑可以認為是基本相同的藥物。從廣義上講，這一概念也適用於含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創藥基本相同的藥物應該是可以替代原創藥使用的。

生物等效性研究方法
生物等效性研究方法包括體外和體內方法，按方法的優先考慮程度排列為藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床試驗方法、體外研究方法。
1、藥代動力學研究方法
即采用人體生物利用度比較研究的方法。因為BA定義為有效成分到達全身循環的吸收程度和速度，通過測量可獲得不同時間點的生物樣本(如全血、血漿、血清或尿液)中藥物的含量，獲得藥物濃度—時間曲線(concentration-time curve，C-t曲線)圖，並經過適當的數據處理，計算出與吸收程度和速度有關的藥代動力學參數，如曲線下麵積(AUC)，達峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)等，來反映藥物從製劑中釋放並吸收到體循環中的動態過程，再通過統計比較判斷兩製劑是否在治療上等效。
2、藥效動力學研究方法   
在無可行的藥代動力學研究方法建立生物等效性研究時(如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關)，可以考慮用明確的、可分級定量的、客觀的臨床藥效學指標，通過藥效-時間曲線(effect-time curve)比較來建立等效性，使用該方法同樣應嚴格遵守臨床試驗相關管理規範，並經過充分的方法學確證。
3、隨機對照臨床試驗方法
當無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的可定量分級的、客觀的臨床藥效學指標時，也可以通過隨機對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩製劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量有限和檢測指標不靈敏而缺乏效率，而擴大樣本量，又將帶來經濟上的耗費，故在可行的情況下，應盡量采用藥代方法。
4、體外研究方法
一般不提倡用體外方法來建立生物等效性，因為體外過程不能完全代替體內行為，但在某些情況下，如能提供充分依據，也可以采用體外的方法來進行生物等效性研究。FDA規定，根據生物藥劑學分類證明屬於高溶解度、高通透性、快速溶出的口服製劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，因為該類藥物的溶出、吸收已經不是藥物進入體內的限速步驟。對於難溶性但具有高通透性的藥物，如已建立良好的體內外相關關係，也可用體外溶出的研究來預測體內溶出情況，而免於體內研究。因此許多企業通常在新藥開發過程的早期即進行體內、外相關研究，從而為後期研發過程以及上市後的產品變更提供支持。
以藥代動力學參數為終點指標的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一個完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實驗設計、統計分析、結果評價4個方麵的內容。

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