胃癌腹膜轉移臨床診療的新進展
摘要
胃癌是我國最常見且高病死率的惡性腫瘤之一. 造成其病死率高的原因主要是胃癌轉移, 其中腹膜轉移是胃癌最常見轉移方式, 占50%以上. 胃癌一旦出現腹膜轉移則臨床病理已屬Ⅳ期, 提示預後極差. 因而, 胃癌腹膜轉移的早期預防及發生轉移後的有效治療對胃癌患者預後改善有著極其重要的臨床價值. 本文闡述關於胃癌伴腹膜轉移的形成機製、生物標誌物及影像學診斷方法以及包括新輔助腹腔內與全身聯合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負荷手術聯合腹腔內溫熱化療(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術後早期腹腔內化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、分子靶向治療及新型藥物輸送係統等在內的多種治療方式的臨床研究新進展.
關鍵詞: 胃癌; 腹膜轉移; 腹腔內化療
核心提示: 胃癌腹膜轉移作為胃癌最常見複發轉移方式是最終導致患者死亡的主要原因, 目前通過生物標誌物診斷、放射影像學檢測、腹腔鏡探查及腹腔遊離癌細胞檢測大大提高了腹膜轉移的早期診斷率. 新輔助腹腔內與全身聯合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy)、腫瘤減負荷手術聯合腹腔內溫熱化療(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)、術後早期腹腔內化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy)、廣泛的術中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage)、聯合分子靶向治療及新藥物輸送係統的運用已使得部分患者從中獲益, 將降低了腹膜複發率並延長了生存期.
倪震天, 劉文韜, 楊秋蒙, 燕敏, 朱正綱. 胃癌腹膜轉移臨床診療的新進展.?世界華人消化雜誌 2015; 23(18): 2843-2853 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/23/2843.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i18.2843
0 引言
近年一些流行病學研究表明胃癌的發病率有所下降, 但其依舊是全球最常見且致死率位居第二的惡性腫瘤[1]. 由於D2胃癌根治術已逐漸成為臨床標準術式, 胃癌術後的淋巴結複發已被較好控製. 目前最常見複發方式為腹膜轉移, 比例超過50%, 胃癌腹膜轉移患者生活質量較差且生存期短, 通常中位生存期僅為3-4 mo, 即使切除原發腫瘤也僅能將中位生存期提高至9-10 mo[2]. 因此如何早期診斷並行有效治療腹膜轉移成為研究熱點. 借助影像學技術、分子生物標誌物及腹腔鏡探查技術腹膜轉移的早期診斷率得到了顯著提高, 而隨著腹腔內治療、分子靶向藥物及新型藥物輸送係統的飛速發展, 胃癌腹膜轉移的綜合治療也日趨成熟.
1 胃癌腹膜轉移形成機製進展
胃癌腹膜轉移形成的機製目前仍未完全闡明, 目前為大家所廣泛接受的理論為“種子-土壤”學說. “種子”即自侵犯至漿膜外的腫瘤脫落及術中經淋巴管道及血管溢至腹腔的腫瘤細胞. “土壤”為腹膜及手術後裸露的間皮下組織. 腫瘤細胞自原發灶脫落後, 移動並黏附至腹膜進而侵襲至間皮下組織, 隨著新生血管形成完成種植[3]. 近年胃癌腹膜轉移的研究深入到分子生物層麵, 其形成機製亦有了新的進展. Li等[4]發現促肝細胞再生磷酸酶-3(phosphate of regenerating liver-3, PRL-3)的高表達與胃癌腹膜轉移形成有著直接關係, 內源性miR-495的調低在胃癌腹膜轉移PRL-3過表達中起著重要作用. miR-495能抑製腫瘤細胞遷移與侵襲是PRL-3癌基因的靶向抑製物, 他們通過DNA轉甲基酶抑製劑[5-氮-2'-脫氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine, 5-Aza-dc)]降低了miR-495甲基化水平進而導致PRL-3的表達水平下降最終抑製了胃癌腫瘤細胞的轉移侵襲. 此研究結果為胃癌腹膜轉移的預防與治療提供了新的思路與指導. Tang等[5]報道的一項研究發現間隙連接蛋白43(connexin 43, Cx43)的表達及Cx43介導的間隙連接細胞間通訊(gap-junctional intercellular communication, GJIC)與胃癌腹膜轉移有著密切關係, 胃癌腫瘤細胞與間皮細胞間異型細胞GJIC的抑製能有效減少腫瘤細胞的轉移播散. 胃癌腹膜轉移機製的日益完善為臨床治療的進展提供了堅實的基礎和後盾, 通過基礎研究搜尋一些腹膜轉移靶向治療的靶點, 驗證並應用到臨床研究中, 是轉化醫學研究的熱點之一. 希望這些研究能帶來更多安全而有效的治療藥物使患者從中獲益.
2 胃癌腹膜轉移的診斷
2.1 生物標誌物診斷
2.1.1 腫瘤標誌物檢測: 在眾多腫瘤標誌物中, 尚未出現一種國內外公認能準確診斷胃癌腹膜轉移的標誌物. 有研究報告了一些有意義的結果, 但都由於缺乏多中心大樣本的臨床試驗而至今未能正在應用於臨床. 目前糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)在預測胃癌腹膜轉移方麵的價值逐漸為大家所認識, 瑞金醫院曾報道一項單中心大宗病例研究[6], 入組共1348例胃癌患者, 檢測術前血清CA125、CA19-9、CA72-4及CEA, 將結果與術後病理結果對比, 使用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)分析, 發現術前預測胃癌腹膜轉移血清CA125有著最高ROC曲線下麵積為0.85(CA19-9、CA72-4及CEA分別為0.61、0.71及0.43), 表明CA125預測準確率最高. 若將35 U/mL作為CA125臨界值, 其預測胃癌腹膜轉移的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別為43.6%(41/94)、96.5%(1210/1254)、48.2%(41/85)、95.8%(1210/1263)及92.8%(1215/1348). CA125預測胃癌腹膜轉移有著較高的臨床應用前景. Emoto等[7]也報道過類似的研究, 共入組102例胃癌伴腹膜轉移患者, 檢測其CEA、CA19-9、CA125及CA72-4水平, 胃癌腹膜轉移的診斷靈敏度分別為19%、36%、46%、45%, CA125敏感度最高. 同時他們發現CA125檢測值的高低與腹膜轉移程度呈正相關. 其他的一些血清腫瘤標誌物如CEA、CA72-4雖然也有文獻報道其和胃癌腹膜轉移的相關性, 但特異性和敏感性都不及CA125. CA125能有效預測胃癌腹膜轉移, 臨床值得推廣應用.
2.1.2 基質金屬蛋白酶: 細胞間黏附力的降低以及細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的降解是腫瘤細胞侵襲轉移最終造成複發的主要機製. 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)使一種鋅依賴內源性蛋白酶, 能降解ECM. MMP-9是MMPs中數目最大的一種類型, 過去的一些研究發現MMP-9能夠降解ECM的主要組成部分包括Ⅳ、Ⅴ型膠原和明膠等[8]. 因而MMP-9和腫瘤的侵襲和轉移有著密切的關係. Chen等[9]報告的一項研究, 共收集了45例胃癌黏膜組織及10例正常胃黏膜組織, 組織中MMP-9含量通過RT-PCR、免疫組織化學和HE染色測定, 組織所屬患者術前血清樣品中MMP-9的含量則通過酶聯免疫吸附實驗 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法測定. 結果顯示胃癌組織中的MMP-9表達率明顯高於正常組織(86.67% vs 10.00%), 且MMP-9蛋白表達水平和腫瘤侵襲深度存在正相關(P<0.05). 術前血清中MMP-9蛋白表達水平和腫瘤轉移程度及淋巴結轉移存在正相關(P<0.01). MMPs中其他的種類如MMP-2、MMP-7等也在一些研究中被證實與胃癌浸潤、淋巴轉移等明顯相關[10]. 但MMPs轉化到臨床應用, 仍需進一步研究.
2.1.3 血管生成相關因子: 與胃癌腹膜轉移相關的血管生成相關因子包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、趨化因子受體等. VEGF是一種多功能細胞因子, 能促進新生血管形成並增加毛細血管通透性, 因此與胃癌腹膜轉移的形成並引起惡性腹水有關[11]. Fushida等[12]收集了40例胃癌伴腹膜轉移患者原發灶及腹膜轉移灶的組織學標本以及其中35例伴腹水患者的腹水標本. 結果發現, 70%腹膜轉移樣本中VEGF表達, 大量腹水組(腹水水平高於盆腔, 15例)腹水VEGF水平明顯高於少量腹水組(腹水水平低於盆腔, 20例)(P<0.001), 因而腹水VEGF水平可作為胃癌腹膜轉移的一項預測指標. 趨化因子的主要作用是趨化細胞的遷移, 趨化因子受體如CXCR1、CXCR2等在腫瘤細胞的轉移中起到重要作用. 薑磊[13]報告一項研究, 入組137例胃癌患者, 其中37例伴腹膜轉移. 通過免疫組織化學法發現CXCR1及CXCR2在胃癌腹膜轉移組中表達明顯高於無腹膜轉移組(P<0.05), CXCR2在腹膜轉移與無腹膜轉移的原發灶間差異有統計學意義(P<0.05). 趨化因子存在早期診斷胃癌腹膜轉移的潛力.
2.1.4 黏附分子: 黏附分子(cell adhesion molecules, CAM)是眾多介導細胞間或細胞與ECM間相互接觸和結合分子的統稱, 多種黏附分子參與腫瘤腹膜轉移的形成. 其中E-鈣黏素、整合素及CD44H在胃癌腹膜轉移中發揮重要作用. Hiraki等[14]納入80例胃癌患者, 根據腫瘤進展程度將其分為A組: 局限於肌層組、B組: 侵犯肌層外組及C組: 腹膜轉移組, 收集其腹水, 檢測E-鈣黏素表達率, 結果顯示腹膜轉移組表達率(50%)高於另外兩組(A組: 20%, B組: 45%), 差異有統計學意義(P<0.05), 這提示了E-鈣黏素作為臨床上預測胃癌腹膜轉移標誌物的可行性. Fukuda等[15]從胃癌腹膜轉移灶中分離出胃癌腫瘤細胞, 檢測其整合素表達, 發現α1β1整合素在腹膜轉移腫瘤細胞中表達率最高, 同時抗α1整合素抗體能有效抑製細胞黏附, 表明整合素與胃癌腹膜轉移明顯相關. 其他的一些黏附分子如CD44H也參與腹膜轉移形成的過程, 研究發現抗CD44H抗體亦能抑製胃癌腫瘤細胞與腹膜間皮細胞黏附, 體現了其預測胃癌腹膜轉移的價值[10].
2.2 放射影像學檢查
2.2.1 電子計算機斷層掃描及正電子發射計算機斷層顯像檢查: 近年來隨著計算機斷層掃描(computed tomography, CT)技術的發展, 多排CT(multidetector-row, MDCT)已在術前胃癌的T、N分期廣泛應用並有較高的準確率. 最新美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中, CT檢查被認為是胃癌術前分期的常規檢查方式[16]. MDCT預測胃癌腹膜轉移算敏感性較低僅50%, 但其有著較高的準確率及特異性, 往往超過90%, 目前已逐漸成為預測胃癌腹膜轉移複發首選方法[17]. 上海瑞金醫院嚴超等[18]曾報道過一項有關術前MDCT預測胃癌腹膜轉移的研究, 入組640例胃癌患者, 將術前MDCT結果與術後病例結果相對照, 最終特異度、敏感度及準確率分別為99.3%(587/591)、51%(25/49)及95.6%(612/640). Kim等[17]也有類似的報道, MDCT預測胃癌腹膜轉移特異度為96.2%(428/445), 敏感性為50.9%(27/53). MDCT能較準確預測胃癌腹膜轉移, 肯定了其臨床應用價值, 可作為術前分期常規檢查手段, 且值得推廣. Kim等[19]入組139例患者, 正電子發射計算機斷層顯像(positron emission CT, PET-CT)診斷除腹膜轉移外的遠處轉移複發的敏感性、特異性及準確率與增強CT無明顯差異, 預測腹膜轉移複發的敏感性遠低於增強CT(18.2% vs 63.6%, P<0.021), 同時其檢查費用高昂, 因而, 在最新的德國S3指南中PET-CT並未被推薦為胃癌術前分期的常規檢查手段[16].
2.2.2 核磁共振成像及超聲內鏡檢查: 核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)在軟組織顯像方麵優於CT, 但由於其檢查時間較長且易出現運動偽影造成了其在胃腸腫瘤檢查上的局限. 但隨著MRI技術的進步, MRI已被越來越多得運用於消化係腫瘤的檢查. 許靜等[20]報道MRI在中晚期胃癌術前分期中的應用價值, 他們發現MRI T、N、M分期診斷與術後病理結果呈正相關(P<0.05), 其中M1分期準確率為86.7%, 對M分期總正確率為86.0%. Zhong等[21]也報告運用MRI進行胃癌術前TMN分期的研究, 其總準確率可達64.3%. 因而, 在SIGN最新指南中指出, 對於無法接受增強CT檢查的患者(如腎功能不全), MRI可作為胃癌術前分期的替代檢查方式[16]. 超聲內鏡在胃癌的術前分期上有著較高的準確性, 然而在腹膜轉移預測有其局限性, 包括超聲內鏡不能有效診斷較遠處的轉移病灶、預測結果受操作者技術水平影響較大及其作為一種有創操作存在相關風險. 近期的一篇薈萃分析顯示[22], 超聲內鏡預測胃癌腹膜轉移的診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)僅為13.07(95%CI: 6.42-26.62), 而CT則高達66.18(95%CI: 27.28-160.53), 因而運用超聲內鏡診斷胃癌腹膜轉移並未在臨床廣泛運用.
2.3 腹腔鏡探查 腹腔鏡探查是診斷胃癌伴腹膜轉移最為可靠地方法. 這項技術的應用將胃癌腹膜轉移的診斷敏感性提高30%-40%, 傳統檢查方法如CT、MRI等有著13%-37%誤診率[23]. Leake等[24]在其報道的一篇綜述中收集了21項有關診斷性腹腔鏡探查的研究, 經過數據分析後發現對於胃癌遠處轉移, 診斷性腹腔鏡探查的準確率、敏感性及特異性分別為85%-98.9%、64.3%-94%及80%-100%, 能夠有效避免不必要的剖腹手術. Shelat等[25]報道1項研究, 對入組的27例進展期胃癌患者進行腹腔鏡探查, 與CT術前分期進行比較, 結果發現一半以上出現誤判[13例低判(downstaged), 1例高判(upstaged)]. 近年一些新技術的出現, 有望進一步提高腹腔鏡探查診斷胃癌腹膜轉移的檢出率. 近期, Kishi等[26]報道了5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)介導的光動力學在胃癌腹腔鏡探查中應用的研究, 5-ALA是一種內源性物質, 在體內經一係列酶促作用後能產生有光敏作用的原卟啉IX(PPIX), PPIX能在腫瘤細胞線粒體中聚集, 13例腫瘤侵犯漿膜外的胃癌患者入組這項試驗, 運用5-ALA介導光動力學診斷方法的腫瘤檢出率遠高於運用傳統白光腹腔鏡探查(72% vs 39%, P<0.001), 且無不良反應出現. 此技術對進一步提高腹腔鏡探查的準確性有著一定臨床價值及應用前景.
2.4 腹腔遊離癌細胞檢測 日本胃癌學會(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)及美國癌症聯合委員會(American Joint Committe on Cancer, AJCC)的第七版胃癌分期將腹腔細胞學檢測陽性的胃癌患者歸為Ⅳ期, 因而腹腔鏡探查同時進行腹水或腹腔衝洗液細胞學檢測可能有效提高診斷及分期的準確性. 但傳統細胞學檢測由於取樣誤差等原因敏感性常低於60%, RT-PCR技術的運用改善了這一結果[27]. Wong等[28]收集156例胃癌患者經腹腔鏡探查獲得的腹腔衝洗液標本, 同時運用巴氏染色和RT-PCR方法檢測, 結果在118例腹腔鏡探查未見腹膜轉移的患者中, 運用PCR方法癌細胞檢出率大大高於傳統細胞學檢測(24% vs 7%). 腹腔鏡探查不僅能準確診斷胃癌腹膜轉移避免一些晚期患者接受不必要的剖腹手術, 同時還能作為B類證據(2014年NCCN胃癌指南)為胃癌臨床治療提供參考的依據. 但是由於采集檢測技術的缺陷, 如何提高腹腔遊離癌細胞檢測的準確性, 仍是臨床醫師麵臨的難題.
3 胃癌腹膜轉移的治療
對於胃癌腹膜轉移, 至今未有標準治療模式. 近年, 隨著腹腔內治療及分子靶向藥物治療的興起, 胃癌腹膜轉移的治療模式發生了從單純姑息性治療到綜合治療的轉變, 包括有新輔助腹腔內與全身聯合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負荷手術聯合腹腔內溫熱化療(cytoreductive surgery +hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術後早期腹腔內化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、聯合分子靶向治療及新藥物輸送係統(drug delivery systems, DDS)等.
3.1 NIPS NIPS是一種多藥多途徑聯合化療, 其給藥途徑包括口服、靜脈及腹腔內用藥. 目的在於同時治療腹腔原發腫瘤、腹腔轉移灶、腹腔遊離癌細胞(peritoneal free cancer cells, PFCCs)及轉移淋巴結等, 達到腫瘤降期從而提高手術切除率的目的[29]. 由於血漿-腹膜屏障(peritoneal-plasma barrier, PPB)的存在, 單純口服或者口服聯合靜脈化療, 僅有一小部分化療藥物能最終穿過PPB到達腹腔, 大部分的藥物作用於骨髓及其他重要髒器產生不良作用[2]. 腹腔內化療(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作為一種區域性治療, 有著增加腹腔內藥物濃度及作用時間同時減少不良反應的優點. 臨床上IPC藥物的選擇主要根據腹腔內藥物濃度與外周血藥物濃度曲線下麵積的比值(area under the curve ratios, AUC), 即(AUCip/AUCplasma). 比值越大說明藥物腹腔內清除率較低, 能在腹腔內持久地保持較高濃度. 同時水溶性、大分子量、易離子化及易溶解都是理想藥物的特性[3]. 腹腔內常用化療藥物與外周血AUC比值如表1. 通過表1不難發現, 臨床上常用的一些傳統腹腔內化療藥物如5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine, 5-Fu)、絲裂黴素C及順鉑等, 其AUCip/AUCplasma為250.0、23.5、7.8, 相較於紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西他賽等藥物並無明顯藥代動力學優勢[29]. PTX及多西他賽作為新一代的IPC藥物, 有著大分子量, 高AUCip/AUCplasma及對腫瘤產生直接細胞毒作用等特點, 逐漸為越來越多臨床醫生選擇使用[30,31]. 當然藥物對腹腔內髒器的化學性刺激作用也不容忽視, 一些對髒器漿膜造成明顯破壞的藥物如阿黴素應被避免使用, 此類藥物會引起化學性腹膜炎造成腹腔內廣泛黏聯導致腸梗阻、腹痛等不良反應最終影響治療效果[2].
表1?常用化療藥物分子量及其腹腔內與外周血藥物濃度的AUC比值
近年越來越多的臨床試驗證實了NIPS的療效及安全性. Ishigami等[32]納入了40例P1或P0/Cy1(P0/Cy1: 無肉眼可見腹膜轉移灶, 腹腔衝洗液細胞學檢測陰性; P0/Cy1: 無肉眼可見腹膜轉移灶, 腹腔衝洗液細胞學檢測陽性; P1: 肉眼可見明確腹膜轉移灶)胃癌患者, 具體NIPS治療方案為: 第1、8天通過靜脈給予50 mg/m2 PTX, 通過置於盆腔的引流管腹腔灌注20 mg/m2 PTX; 連續口服替吉奧(S-1)80 mg/m2 14 d, 休息7 d. 最終中位治療周期為7次, 1年總生存率(overall survival, OS)為78%(95%CI: 65%-90%), 18例有明確可測量腹膜轉移灶患者的總有效率(overall response rate, ORR)為56%, 2年OS為46%(95%CI: 24%-65%), 中位生存時間(median survival time, MST)22.5 mo, 62%(13/21)患者惡性腹水消失或減少. 出現包括嗜中性粒細胞減少症(38%), 白細胞降低(18%), 厭食(5%), 嘔吐(8%), 貧血(10%)在內的3/4級不良反應. 表明NIPS對於胃癌伴腹膜轉移的患者有著良好的療效及安全性. Yonemura等[33]報告了類似的臨床試驗結果, 給予96例胃癌伴腹膜轉移患者NIPS治療, 具體方案為: 第1、8及15天將30 mg/m2泰素蒂(Taxotere)及30 mg/m2順鉑溶於500 mL生理鹽水通過植入皮下的port管注入腹腔, 連續口服S-1(60 mg/m2)21 d, 休息1 wk後, 重複上述方案. 結果顯示, 治療2個療程後, PFFCs陽性率由70.8%降至22.9%; 82例患者經過評估後接受CRS, 其MST相比於未手術組明顯延長(14.4 mo vs 9.0 mo, P<0.05); 70.7%(61/82)患者接受了CC-0[腫瘤去負荷程度(completeness of cytoreduction, CC)]級CRS, 較CC-1, CC-2, CC-3級CRS患者有著明顯MST延長(21.1 mo vs 8.4 mo, P<0.001), 由Sugarbaker關於CRS減負荷程度製定的一項評價標準: CC-0為無肉眼可見腫瘤細胞; CC-1為無肉眼可見腫瘤細胞但存在直徑<5 mm可以轉移結節或切緣陽性; CC-2為存在肉眼可見直徑>5 mm但<5 cm腹膜轉移病灶; CC-3為存在直徑>5 cm腹膜轉移灶. NIPS後所帶來的腫瘤轉移灶的減少使得外科醫生能夠更徹底地實施CRS, 直接影響患者了預後. NIPS後的3、4、5級不良反應發生率分別為7.3%、2.1%、1%. 雖然接受NIPS後部分患者出現了嚴重不良反應, 但治療結束後多能恢複, 且唯一1例死亡患者死於腸梗阻造成的吸入性肺炎而非NIPS本身. 上述研究再次表明NIPS能夠有效而安全地清除PFFCs及腹膜轉移灶進而降低腫瘤分期增加手術切除率最終延長患者生存時間.
3.2 CRS+HIPEC 目前對於胃癌伴腹膜轉移並無標準治療模式, CRS+HIPEC是其中一種較為有效的治療方式. 其優勢在於通過CRS降低肉眼可見腫瘤負荷, 同時聯合HIPEC進一步殺滅微小轉移灶最終最大限度地減少腫瘤細胞數量, 改善患者預後[3]. CRS手術範圍除原發腫瘤外還包括腹腔內較明顯的腹膜轉移灶, 若腫瘤侵犯如腸段、卵巢、大網膜等組織, 受累組織也應一並切除. 目前存在大量證據表明在41?℃-43?℃溫度下腫瘤細胞能被選擇性地殺滅. 溫熱效應不但能幹擾DNA修複, 促使蛋白質變性, 還能抑製腫瘤細胞所在微環境的氧化代謝進而造成細胞的死亡[34]. 但由於高溫下熱休克蛋白的產生, 單純的溫熱效應不能完全有效殺滅腫瘤細胞, 因而溫熱效應與化療藥物相結合的治療方式隨之產生即HIPEC. 化療藥物如絲裂黴素C, 多西他賽及順鉑等在溫熱環境下細胞毒性得到增強, 兩者聯合使得治療效果出現明顯改善. 上海瑞金醫院朱正綱等[35]曾報道過一項研究, 納入118例胃癌伴單純腹膜轉移的患者, 在接受CRS的54例患者中有10例同時接受HIPEC(順鉑50 μg/mL+絲裂黴素C 5 μg/mL), 結果顯示CRS+HIPEC組患者5年生存率明顯高於單純CRS組(P<0.05), 同時經過多因素分析表明HIPEC是影響預後的獨立因素(RR = 2.261, P = 0.012). 雖然術後並發症發生率CRS+HIPEC組患者較對照組高(20.0% vs 13.2%), 但差異無明顯統計學意義(P = 0.34). 最終我們得出結論CRS+HIPEC對於胃癌伴單純腹膜轉移患者是一種安全有效的治療方式. Rudloff等[36]報道了一組胃癌伴腹膜轉移的前瞻性研究, 一組患者接受CRS+HIPEC(奧沙利鉑460 mg/m2)+全身化療(FOLFOXIRI), 對照組則單純接受全身化療(FOLFOXIRI), 最終兩組MST分別為11.3 mo和4.3 mo, 接受CRS+HIPEC+全身化療的患者生存期得到了明顯延長. 近期的Yang等[37]1篇薈萃分析也認為CRS+HIPEC能有效改善胃癌伴腹膜轉移的患者的預後. 研究評估了CRS+HIPEC的療效及安全性, 共64例胃癌伴腹膜轉移患者被隨機分為兩組, 對照組(僅接受CRS, 34例)和治療組(接受CRS+HIPEC, 34例). 治療組HIPEC具體方案: 120 mg順鉑和30 mg絲裂黴素C分別溶於6000 mL 43?℃±0.5?℃生理鹽水中, 通過置於道格拉斯窩的引流管腹腔熱化療60-90 min. 結果顯示治療組MST為11.0 mo(95%CI: 10.0-11.9 mo)而對照組MST僅為6.5 mo(95%CI: 4.8-8.2 mo), 治療組MST明顯延長(P = 0.046), 同時不良反應發生率無明顯差異(P = 0.839). 故我們認為CRS聯合HIPEC對於治療胃癌伴腹膜轉移患者是安全有效的. Yonemura等[29]曾報道過一項有關CRS實施程度與預後關係的研究, 211例胃癌伴腹膜轉移患者接受CRS+HIPEC, 結果顯示, 接受了CC-0級或CC-1級CRS患者的生存期明顯高於接受CC-2級或CC-3級CRS患者(P<0.0001), 說明腫瘤減負荷程度和患者預後正相關. 因而在接受HIPEC前, 手術醫生應盡可能地切除除原發灶之外的腹膜轉移灶. 值得注意的是, 並非所有胃癌伴腹膜轉移患者適合CRS+HIPEC治療, 若患者年齡過大, 一般狀況較差不能耐受手術, 或存在除腹膜轉移外的其他遠處轉移(如肝、肺等), 則暫不考慮CRS+HIPEC治療[38].
3.3 EPIC 由於術後早期(一般術後第1-5天)手術造成的腹腔內黏連尚未形成, 且術中自腫瘤漿膜麵脫離落、隨淋巴管道及血管溢入腹腔的FCC尚未形成種植, 在腫瘤負荷最小的這一時期經由術中放置的引流管將化療藥物灌注入腹腔, 利用“血漿-腹膜屏障”原理, 化療藥物能夠以較高藥物濃度較長作用時間殺滅術後腹腔殘餘癌細胞及腹膜微小轉移灶, 起到降低複發率延長生存期的作用[39,40]. 馬國安[41]入組了共256例進展期胃癌患者, 分為早期腹腔化療(治療組)和早期靜脈化療(對照組)各128例, 治療組於術後第3-5天通過術中留置引流管給予5-Fu 1.0 g+300 mL生理鹽水滴入, 1次/d, 持續3 d. 對照組於術後第3-5天予以5-Fu 750 mg+500 mL 5%葡萄糖靜脈滴注, 1次/d, 持續3 d, 兩組後續治療方案均相同. 最終術後1、2、3年生存率治療組明顯高於對照組(88.3% vs 68.8%、72.7% vs 57.0%、51.6% vs 37.5, P<0.01和0.05); 第3年時複發率治療組25.8%(17例)也顯著低於對照組47.9%(23例)(P<0.05). 常見不良作用如骨髓抑製、惡心嘔吐及肝腎功能損害等兩組差異無明顯統計學意義. 因此EPIC能安全有效防止進展期胃癌術後複發同時延長患者生存時間. Kwon等[42]報告一項有關EPIC的療效結果, 共納入245例累及漿膜的進展期胃癌患者, 分為EPIC組(65例)和對照組(180例), 結果EPIC組5年生存率顯著高於對照組(47.4% vs 26.7%, P = 0.012),術後腹膜複發率EPIC組為18.5%而對照組為32.4%(P = 0.038); Ⅰ-Ⅳ級不良反應兩組間差異無明顯統計學意義(P = 0.804). EPIC作為進展期胃癌的一種輔助治療方式能夠顯著降低腹膜轉移複發率增加生存獲益, 同時不增加術後並發症發生率, 值得被推廣應用.
3.4 EIPL 預防腹膜轉移的關鍵在於PFCCs種植之前將其清除, EIPL是一種能夠殺滅PFCCs降低腹膜轉移率的有效方法. EIPL的實施簡便而有效, 通過在術中往腹腔中注入1 L生理鹽水並且重複10次, 理論上PFCCs數量會因此降低至原先的1/1010, 當然腹腔並不是一個單純的容器, 10次的腹腔灌洗並不能完全達到所預期的效果, 但即使還殘留極少部分的癌細胞, 這些遊離癌細胞也很難存活並最終造成腹膜播散[34]. Shimada等[43]納入了663例接受根治手術的進展期胃癌患者中存在PFCCs的22例患者, 將其分為3組(第1組8例: 未接受任何腹腔內治療; 第2組7例: 僅接受腹腔內化療; 第3組7例: 接受腹腔內化療及術中的EIPL), 最終第1、2、3組的腹膜複發率分別為100%、85.7%、42.9%, 2年生存率分別為0%、14.3%、57.1%. 第3組的2年生存率明顯高於第1組(P = 0.017)和第2組(P = 0.025), 接受EIPL的患者生存時間得到明顯延長. Kuramoto等[44]的一項RCT入組了1522例進展期胃癌患者中的88例患者, 入組條件為存在PFCCs但無明顯腹膜轉移. 這88例患者同樣被隨機分為3組(第1組: 僅接受手術; 第2組: 接受手術+腹腔內化療; 第3組: 接受手術+腹腔內化療+EIPL). 結果顯示第3組5年生存率為43.8%遠高於第2組4.6%(P<0.0001)和第1組0%(P<0.0001); 同時腹膜轉移的發生率第3組也低於另外兩組(P<0.0001). 通過單因素及多因素分析表明EIPL是影響預後最為重要的因素. EIPL便於實施且安全廉價, 其作為一種能夠有效預防胃癌術後腹膜轉移複發的治療方式值得被推廣應用.
3.5 聯合分子靶向藥物 近年來, 隨著胃癌腹膜轉移形成的機製深入到分子生物層麵, 運用新型分子靶向藥物治療胃癌成為了研究的熱點. 曲妥珠單抗聯合順鉑及卡培他濱或5-Fu已經被認為在進展期胃癌的治療上是十分有前途的, 其中位總生存期達到了14 mo(95%CI: 12-16 mo)[11]. Shah等[45]報道一項臨床試驗中, 給予有遠處轉移的進展期胃癌患者貝伐單抗聯合多西他賽、順鉑及5-Fu方案, 最終的中位總生存時間達到了17 mo(95%CI: 12.1-26.1 mo). 另外Heiss等[46]報道了有關靶向藥物聯合腹腔內治療的研究, 其研究靶點及靶向藥物為EpCAM和卡妥索單抗. 卡妥索單抗能分別與EpCAM分子、T細胞(CD3+)及Fcγ受體特異性結合, 是一種三功能抗體, 其通過刺激免疫細胞釋放穿孔素、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用及吞噬作用殺傷腫瘤細胞, 導致靶細胞死亡. 66例EpCAM(+)胃癌腹膜轉移患者, 治療組(46例)分別在第1、3、7、10天給予腹腔內卡妥索單抗治療+腹腔穿刺引流, 結果治療組MST明顯長於對照組(71 d vs 44 d, P = 0.0313), 說明卡妥索單抗腹腔內注射能有效延長患者生存時間. 雖然上述研究表明通過靜脈或腹腔給予分子靶向藥物治療進展期胃癌能延長患者生存時間, 但由於缺乏大樣本, 多中心隨機對照研究, 分子靶向治療需要更多地臨床證據證明其有效性及安全性[47]. 相信在不久的將來, 分子靶向藥物在胃癌的治療上會起到越來越重要的作用.
3.6 DDS的應用 近年新型藥物輸送係統在腫瘤治療中的運用成為熱點, 其意義在於新型藥物載體能有效增加腫瘤細胞對藥物敏感性及藥物作用時間, 從而達到提高療效的目的[48]. Bae等[49]近期報道一項有關新型藥物載體的研究, 他們將一種溫敏水凝膠(主要成分為共軛亞油酸-聚醚F-127, Plu-CLA)作為多西他賽的載體注入動物模型小鼠(已被注射TMK1人胃癌細胞一周的Balb/c小鼠)腹腔內, 與單純腹腔內注入多西他賽相對照. 結果發現多西他賽與Plu-CLA的聯合能顯著抑製腫瘤細胞的存活, 表現出了出色的抗腫瘤活性, 相比於單純注射多西他賽, 多西他賽-Plu-CLA能更有效地減少動物模型腹腔內的轉移結節數目(多西他賽-Plu-CLA組18.6±4.67 vs 多西他賽組26.8±5.99, P<0.05)並延長生存時間(P<0.05). Wu等[50]運用新型納米載體(gelatinases-stimuli nanoparticles, NPs)將5-Fu與5-Aza-dc包裹作用於胃癌腫瘤細胞, 結果發現納米載體的使用顯著增加了腫瘤細胞對於5-Fu及5-Aza-dc的敏感性, 抑製腫瘤細胞增殖最終導致其凋亡. 雖然上述研究提示新型藥物載體的使用能夠有效增加化療藥物療效, 但由於目前研究多局限於細胞及動物模型層麵, 亟待更多臨床試驗證實其安全及有效性.
4 結論
胃癌腹膜轉移最終導致患者死亡的主要原因, 患者一旦出現腹膜轉移往往提示預後極差, 如何能夠有效預防腹膜轉移的發生以及發生後如何做到早期診斷並進行有效治療, 這些都是臨床亟待解決的難題. 通過生物標誌物診斷、放射影像學檢測及腹腔鏡探查等手段已大大提高了腹膜轉移的早期診斷率, 目前包括NIPS、CRS+HIPEC、EPIC、EIPL、分子靶向治療及新型藥物輸送係統等在內的綜合治療模式也已陸續開展並取得一定成果, 降低複發率的同時延長了生存時間使患者從中獲益, 同時胃癌腹膜轉移機製基礎研究的發展也為將來新型治療手段的出現打下了堅實的基礎. 盡管胃癌腹膜轉移的早期診斷及綜合治療日趨完善, 新的高效的診斷手段及治療方式依舊為人們所期待.
背景資料 胃癌是全球致死率第二高的惡性腫瘤, 而胃癌發生腹膜轉移複發是導致死亡的最重要原因之一. 盡管胃癌治療在近30年取得飛速發展, 而一旦出現腹膜轉移則臨床病理已屬Ⅳ期, 通常中位生存期僅為3-4 mo, 5年生存率仍低於5%. 因此如何早期診斷並做有效治療腹膜轉移對胃癌患者預後的改善有著極重要的臨床價值.
同行評議者 張小晉, 主任醫師, 北京積水潭醫院
研發前沿 借助各種生物學標誌物、放射影像學及腹腔鏡探查等手段早期發現並診斷腹膜轉移. 利用新輔助腹腔內與全身聯合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負荷手術聯合腹腔內溫熱化療(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術後早期腹腔內化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、聯合分子靶向治療及新藥物輸送係統等治療方式降低了腹膜複發率並延長了患者生存期. 但在保證治療安全性的情況下如何將這些治療手段有效的結合亟待更多臨床試驗提供依據及指導.
相關報道 Yonemura對於胃癌腹膜轉移建立了最為綜合的治療方案, 聯合了NIPS, CRS+HIPEC及EPIC, 但其療效及安全性亟待進一步臨床試驗研究評估. Heiss等報道了腹腔內使用靶向藥物治療胃癌腹膜轉移的研究, 得出結論卡妥索單抗腹腔內注射能有效延長患者生存時間. Wong等收集經腹腔鏡探查獲得的腹腔衝洗液標本, 運用巴氏染色和RT-PCR方法檢測, 有效提高腹膜轉移診斷的準確性並避免晚期患者接受不必要的剖腹手術.
創新盤點 於分子水平介紹了胃癌腹膜轉移形成的新進展. 較為係統全麵地從生物學標誌物、放射影像學檢查及腹腔鏡探查聯合腹腔遊離癌細胞檢測3個方麵介紹了腹膜轉移的診斷方式. 除了一些目前常見腹腔內治療方式本文還介紹了聯合分子靶向藥物的治療以及新型藥物輸送係統的運用這些最新的治療研究進展.
應用要點 為胃癌腹膜轉移的早期診斷方式的選擇提供了臨床指導, 為臨床醫師對於胃癌腹膜轉移預防及治療手段的選擇提供了依據和建議. 胃癌腹膜轉移機製的日益完善為臨床治療的進展提供了堅實的基礎和後盾, 通過基礎研究搜尋一些腹膜轉移靶向治療的靶點, 驗證並應用到臨床研究中, 是轉化醫學研究的熱點之一.
名詞解釋 腹腔遊離癌細胞: 大多來源於原發灶, 為原發腫瘤浸潤發展穿透漿膜層後腫瘤細胞脫落於腹腔所致, 亦可於術中經淋巴管道及癌周血管溢出至腹腔. 是腹膜轉移的早期狀態;
腹腔內化療: 將化療藥物注入腹腔以起到治療腫瘤作用, 是一種區域性化療, 借助血漿-腹膜屏障化療藥物在腹腔內得以保持較高濃度並維持較長時間, 同時避免化療藥物被吸收入血對骨髓及其他重要髒器造成不良作用.
同行評價 對胃癌腹膜轉移臨床的進展進行了較全麵的闡述. 腹膜轉移的發生機製, 腹膜轉移的診斷, 腹膜轉移的治療進展及預後均做了詳細的介紹. 文章立意好. 內容豐富, 表達清晰, 參考文獻新, 臨床指導性強, 有很好的臨床可操作性.
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