為API合成增添綠色II：優質經濟的光氧化還原反應

2019-12-03

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化學反應的發生依賴於自由基中間體的生成。自由基中間體是共價鍵發生均裂而形成的具有不成對電子的原子或基團，而傳統化學反應中共價鍵的斷裂往往需要高溫高壓等極端條件或者具有有害放射性的物質來提供斷裂化學鍵的能量，啟動反應。這些方法對於後期大量的API生產合成來說，無疑是汙染、危害、開支的無限放大，與可持續發展和綠色化學的宗旨相背離。

在十幾年前，當科學家將光氧化還原催化劑第一次應用到化學合成當中時，一場走向綠色化學的重大一步就這樣邁出了。

2008年平凡的一天，普林斯頓大學化學係的教授David MacMillan和他的博士後學生Dave Nicewicz正在討論如何在乙醛上添一個不對稱的碳-碳鍵。這是一個在業界被討論已久的難題，如果找到解決它的方法將對醫藥化工領域等複雜有機分子的合成有著無法估量的巨大意義。在之前的試驗中，他們嚐試過用紫外線來成功誘導合成。但是紫外線光源價格昂貴，操作複雜，不適合廣泛使用。

圖為普林斯頓大學化學係教授David MacMillan.

▲圖為普林斯頓大學化學係教授David MacMillan.

在他們的相互啟發之下，MacMillan從已經廣泛報道的太陽能轉化研究中得到靈感，利用一個家用熒光燈泡順利的使反應進行。具體操作是，他使用了一種催化劑，聯吡啶釕，這種催化劑可以吸收可見光中的能量，實現催化功能。這一創新應用使得化學合成翻開了新的篇章，使傳統反應所使用的極端環境轉而變得可控製而且溫和。

光氧化還原反應與傳統方法相比更加綠色，更加安全

▲光氧化還原反應與傳統方法相比更加綠色，更加安全

常見的光氧化還原催化劑主要包括釕和銥的金屬催化劑，還有一些有機染料。在可見光的激發下，金屬催化劑中金屬離子的電子轉移給催化劑中的配體，形成相對存活時間長的三重激發態。這種激發態下的催化劑參與同有機分子之間的單電子的轉移，誘導有機反應新共價鍵的生成。值得一提的是，這種激發態分子既可以作為一個強氧化劑也可以作為一個強還原劑來參與到反應當中，擴大了該種催化劑可以作用的反應類別。同時，這種金屬離子和配體分子結合的形式，也給了化學家們很多修飾優化的空間，使得化學家可以有預見性的針對個別反應來對催化劑分子進行修飾。MacMillan說：“光氧化還原反應不僅僅讓合成變得更快，更使以前根本不敢想的分子合成反應變為可能，而且你僅僅需要一步反應！”

常見的光氧化還原催化劑

▲常見的光氧化還原催化劑

然而，盡管光氧化還原催化劑蘊藏著巨大的潛力，如果想要在工業生產當中大量實踐，仍然麵臨著一些難題。

1、可見光強度不足。可見光中光子的通量會隨著傳播路徑的延長和介質濃度的增大而顯著降低。因此，在大型的反應釜中，激發態的光氧化還原催化劑隻存在在光照強度較強的反應溶液表麵，反應釜中相當大體積的反應溶液因為光照強度不足而並未開始反應。這個現象導致了大規模反應時反應時間過長且效率過低；

2、金屬催化劑的合成有難度，並且當中的金屬元素成本甚高，用在大規模反應的催化當中也是造價不菲。

為了提高光氧化還原反應在工業生產中的效率，縮短反應時間，針對以上兩個絆腳石，無論是科學界還是工業界都興致勃勃的優化革新方法設備。

可見光強度的問題近年來已經基本得到了解決。目前的技術采用的最新技術首先用LED取消了傳統的家用可見光源，整體光強得到了提升。除此之外，將不同頻率不同強度的光源整合，這樣可以為每一種光氧化還原催化劑提供其所需的特定波長和強度的光。MacMillan和同事一起設計的小規模整合光源反應釜正是基於以上兩點進行優化，該儀器可以在特定的波長發射最大能量的LED光束。該反應釜可以有效的縮短反應時間，並且該光源的波長變化可以覆蓋8個常見光氧化還原催化劑的最適光波長。

光源的進化使得光強增強，頻率更加多樣化，提高了催化劑的催化效率

▲光源的進化使得光強增強，頻率更加多樣化，提高了催化劑的催化效率

由於金屬催化劑當中的稀有金屬造價不菲，近年來也出現了有機光氧化還原催化劑來代替最初發現的金屬催化劑。新興的有機物催化劑在修飾和設計之後可以達到廉價，高效催化氧化還原反應的效果。

綠色化學越來越多的被應用到生產工藝當中，光氧化還原酶因其溫和的反應條件和同時具備氧化還原雙重身份，催生了許多新興反應合成醫藥領域中重要的化合物中間體，被越來越多的企業和研究所利用。秉承著“以創新的精神研發藥物，以公正的態度評價藥物，以經濟的視角開發藥物”，hjc黄金城這些年來大力發展新技術，將綠色化學的新興手段融入到對客戶的服務當中，利用當前熱門的綠色酶化學、光氧化還原催化劑、連續性反應等等，為創新藥研發公司提供優質經濟的解決方案。

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